Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny a ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych

Wenlafaksyna i duloksetyna są inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), powszechnie przepisywanymi osobom starszym w leczeniu depresji, zaburzeń lękowych i bólu neuropatycznego.

Oba leki są metabolizowane w wątrobie, a ich eliminacja odbywa się przez nerki. Klirens wenlafaksyny i duloksetyny może być zmniejszony u pacjentów z niską funkcją nerek, prowadząc do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Stosowanie wenlafaksyny i duloksetyny u osób starszych z niską funkcją nerek może zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych.

Najczęściej stosowanym wskaźnikiem oceny funkcji nerek w rutynowej opiece klinicznej jest szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), wyrażany w wynikach laboratoryjnych jako ml/min/1,73 m². Prawidłowy eGFR wynosi >90 ml/min/1,73 m², a wartość <45 ml/min/1,73 m² uważana jest za niską.

Badacze zamierzają przeprowadzić populacyjne badanie kohortowe wśród osób starszych z niską funkcją nerek w Ontario, porównując ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych u tych, którzy rozpoczynają leczenie wysokimi dawkami SNRI – wenlafaksyną (>37,5–150 mg/dobę) lub duloksetyną (>30–120 mg/dobę), w porównaniu z niskimi dawkami SNRI – wenlafaksyną (37,5 mg/dobę) lub duloksetyną (30 mg/dobę) w warunkach ambulatoryjnych. Analizy wtórne będą oceniać niską dawkę wenlafaksyny (37,5 mg/dobę) w porównaniu z niską dawką duloksetyny (30 mg/dobę) oraz wysokie w porównaniu z niższymi dawkami w obrębie każdego leku.

Metody:

W tym populacyjnym, retrospektywnym badaniu kohortowym, uprawnieni uczestnicy będą obejmować osoby starsze (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nie poddawane dializie lub bez przeszczepu nerki w wywiadzie) z Ontario, którym wydano nową receptę ambulatoryjną na doustną wenlafaksynę lub duloksetynę. W Ontario rekrutacja będzie odbywać się w okresie od 1 stycznia 2008 r. do 1 grudnia 2025 r.

Na podstawie przepisanej dziennej dawki na początku leczenia, osoby rozpoczynające przyjmowanie wenlafaksyny zostaną podzielone na dwie grupy: niską dawkę (37,5 mg/dobę) i wysoką dawkę (>37,5–150 mg/dobę). Podobnie uczestnicy rozpoczynający przyjmowanie duloksetyny zostaną sklasyfikowani jako grupa niskiej dawki (30 mg/dobę) i grupa wysokiej dawki (>30–120 mg/dobę).

W celu zapewnienia, że obie grupy będą dobrze zrównoważone pod względem kompleksowego zestawu zmierzonych cech wyjściowych, w tym kategorii dawki na początku leczenia, zostanie zastosowane ważenie wynikiem skłonności. Dla analiz wtórnych opracowane zostaną oddzielne modele wyników skłonności.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie 30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizację lub zgon.

*Tło* Wenlafaksyna i duloksetyna są inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, powszechnie przepisywanymi osobom starszym z niską funkcją nerek w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego, zaburzeń lękowych i bólu neuropatycznego, w różnych dawkach dziennych. Poważne zdarzenia niepożądane związane z wenlafaksyną i duloksetyną zgłaszane w literaturze obejmują hiponatremię, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, upadki oraz zdarzenia niepożądane związane z ośrodkowym układem nerwowym, takie jak majaczenie.

Ogólnie rzecz biorąc, dane dotyczące bezpieczeństwa SNRI (wenlafaksyny i duloksetyny) u pacjentów z niską funkcją nerek są ograniczone, co podkreśla potrzebę przeprowadzenia badania populacyjnego w celu oceny ich rzeczywistego profilu bezpieczeństwa i poprawy opieki.

Zrozumienie porównawczego i specyficznego dla dawki ryzyka rozpoczęcia stosowania SNRI u osób starszych z niską funkcją nerek może pomóc w bezpieczniejszym przepisywaniu leków i poprawie wyników klinicznych w tej populacji.

*Cel* Czy istnieje większe 30-dniowe ryzyko złożonego punktu końcowego obejmującego wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny u osób starszych z niską funkcją nerek (eGFR <45 ml/min/1,73 m², ale nie poddawanych dializie lub bez przeszczepu nerki w wywiadzie), które rozpoczynają leczenie wysokimi dawkami SNRI (wenlafaksyna >37,5–150 mg/dobę lub duloksetyna >30–120 mg/dobę) w porównaniu z niskimi dawkami SNRI (wenlafaksyna 37,5 mg/dobę lub duloksetyna 30 mg/dobę) w warunkach ambulatoryjnych?

*Projekt badania i otoczenie* Badacze proponują populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem połączonych administracyjnych danych zdrowotnych z Ontario. Jeśli kohorta z Ontario będzie zbyt mała, aby wygenerować wiarygodne szacunki, badacze poszerzą badanie, przeprowadzając analizę z wykorzystaniem administracyjnych danych zdrowotnych z Alberty.

Dane z Ontario będą pochodzić z ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Oferuje on bezpieczne, zaszyfrowane dane na poziomie indywidualnym dla mieszkańców Ontario, którzy mają powszechny dostęp do usług szpitalnych i lekarskich w ramach finansowanego przez rząd systemu opieki zdrowotnej z jednym płatnikiem. Wykorzystanie danych w tym badaniu jest upoważnione na mocy art. 45 ustawy o ochronie informacji zdrowotnej Ontario, która nie wymaga przeglądu przez komisję etyki badań. Informacje potrzebne do analizy pierwszorzędowych punktów końcowych są dostępne w określonych bazach danych w systemie ICES: dane dotyczące hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny są dostępne w bazie danych o wypisach szpitalnych Kanadyjskiego Instytutu Informacji o Zdrowiu, wizyty na oddziałach ratunkowych są rejestrowane w Krajowym Systemie Sprawozdawczości Opieki Ambulatoryjnej, a dane o zgonach są dostępne w Rejestrze Osób.

Jeśli badacze zdecydują się na przeprowadzenie badania w Albercie i połączenie wyników z danymi z Ontario, dane z Alberty będą dostępne przez Alberta Kidney Disease Network; ten zbiór danych kończy się około 2021 r.

Badacze publicznie rejestrują protokół badania i dokumentują opis badania, projekt oraz analizę statystyczną przed przeprowadzeniem analiz wyników. Wyniki tego badania będą raportowane zgodnie z wytycznymi raportowania RECORD (REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data).

*Populacja badania* Badacze uwzględnią wszystkie osoby starsze (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nie poddawane dializie lub bez przeszczepu nerki w wywiadzie), które otrzymały nową receptę ambulatoryjną na doustną wenlafaksynę lub duloksetynę. Data wydania recepty będzie datą indeksową. Tylko pierwsza kwalifikująca się recepta zostanie uwzględniona, aby zapewnić jednoznaczne wejście do kohorty; każda osoba może wejść do kohorty tylko raz.

*Cechy wyjściowe* Dokumentacja medyczna, pliki spisowe, dokumenty wypisów szpitalnych, dane laboratoryjne oraz rozliczenia lekarzy dostarczą zmiennych wyjściowych, w tym cech demograficznych (takich jak wiek, płeć, wiejskość, kwintyl dochodów sąsiedztwa itp.), chorób współistniejących i stosowania leków. Choroby współistniejące i wykorzystanie opieki zdrowotnej w punkcie wyjściowym będą oceniane z wykorzystaniem 5-letniego i 1-letniego okresu wstecznego od daty indeksowej. Stosowanie leków w punkcie wyjściowym będzie oceniane w ciągu 120 dni przed datą indeksową.

*Plan analizy statystycznej* Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane jako częstości i proporcje, podczas gdy zmienne ciągłe zostaną podsumowane jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD) lub mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR), w zależności od sytuacji.

Cechy wyjściowe będą porównywane między grupami ekspozycji za pomocą standaryzowanych różnic średnich (SMD), przy czym bezwzględna SMD większa niż 10% będzie uważana za wskazującą na znaczącą nierównowagę. To podejście zostanie zastosowane do pierwszorzędowego porównania między wysokimi dawkami SNRI (wenlafaksyna >37,5–150 mg/dobę i duloksetyna >30–120 mg/dobę) a niskimi dawkami SNRI (wenlafaksyna 37,5 mg/dobę i duloksetyna 30 mg/dobę), a także do wtórnych porównań niskiej dawki wenlafaksyny (37,5 mg/dobę) z niską dawką duloksetyny (30 mg/dobę) oraz między wysoką a niską dawką w obrębie każdego leku.

Wyrównanie grup porównawczych: Badacze zastosują ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia (IPTW) na podstawie wyniku skłonności, aby zrównoważyć cechy wyjściowe między grupami ekspozycji, w tym predyktorów stosowania wenlafaksyny i duloksetyny.

Wyniki skłonności zostaną wygenerowane przy użyciu wielozmiennego modelu regresji logistycznej z wszystkimi cechami wyjściowymi.

Zostaną użyte wagi średniego efektu leczenia u leczonych (ATT), przy czym pacjentom w grupie niskiej dawki SNRI zostaną przypisane wagi (wynik skłonności / [1 - wynik skłonności]), a pacjentom w grupie wysokiej dawki SNRI zostanie przypisana waga 1. Ta metoda tworzy ważoną pseudopopulację, w której rozkład zmierzonych cech wyjściowych w grupie niskiej dawki jest podobny do rozkładu w grupie wysokiej dawki. Cechy wyjściowe będą porównywane między grupami za pomocą standaryzowanych różnic zarówno w nieważonych, jak i ważonych próbach.

Analiza regresji: Aby ocenić pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny, badacze zastosują zmodyfikowaną analizę regresji Poissona, aby oszacować iloraz ryzyka (95% przedziały ufności) oraz regresję dwumianową, aby oszacować różnicę ryzyka (95% przedziały ufności) przy użyciu ważonej kohorty, z grupą niskiej dawki jako grupą odniesienia.

Analizy wtórne:

Badacze przeprowadzą niezależne testowanie dla wszystkich wtórnych punktów końcowych bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy punkt końcowy będzie analizowany i raportowany niezależnie. Zgodnie z najlepszymi praktykami, pierwszorzędowy punkt końcowy będzie przedstawiany z jego wartością p, a badacze będą raportować wszystkie wtórne punkty końcowe za pomocą estymatorów punktowych z 95% przedziałami ufności.

Dodatkowe analizy: Badacze planują przeprowadzić siedem dodatkowych analiz.

1. Modyfikacja miary efektu (EMM):

   Aby ocenić EMM, badacze poszerzą kohortę o wszystkie poziomy eGFR i podzielą je na trzy grupy: eGFR ≥60, 45–<60 i <45 ml/min/1,73 m². Cechy wyjściowe między grupami wysokiej i niskiej dawki SNRI będą oceniane za pomocą standaryzowanych różnic dla wszystkich kategorii funkcji nerek łącznie oraz w obrębie każdej z trzech kategorii eGFR (≥60, 45–<60 i <45 ml/min/1,73 m²).

   Aby dalej zrównoważyć cechy wyjściowe między grupami wysokiej i niskiej dawki SNRI, badacze zastosują metodę IPTW (opisaną powyżej) na podstawie wyników skłonności dla wszystkich kategorii eGFR łącznie oraz w obrębie każdej z trzech kategorii eGFR.

   EMM na skali absolutnej dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny) będzie badana w trzech kategoriach wyjściowego eGFR.

   EMM będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej. Dla interakcji addytywnej badacze użyją regresji dwumianowej z łączem tożsamościowym, aby oszacować różnice ryzyka, włączając termin interakcji między wysokimi dawkami SNRI i niskimi dawkami SNRI oraz warstwami eGFR.

   Dla interakcji multiplikatywnej badacze użyją zmodyfikowanej analizy regresji Poissona, aby oszacować ilorazy ryzyka, włączając termin interakcji między wenlafaksyną i duloksetyną oraz warstwami eGFR.

2. Nasze zainteresowanie badaniem bezpieczeństwa inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (wenlafaksyny i duloksetyny) u osób starszych z niską funkcją nerek wynika z analizy wysokowydajnych obliczeń, w której badacze przeprowadzili ponad 700 populacyjnych badań kohortowych nowych użytkowników, każde porównujące 74 ostre (30-dniowe) punkty końcowe w warstwach funkcji nerek. W tej analizie wenlafaksyna i duloksetyna były porównywane z osobami nie stosującymi tych leków, oddzielnie; badacze znaleźli oznaki szkodliwości, co skłoniło nas do podjęcia obecnego badania. Analiza wysokowydajna została przeprowadzona przy użyciu danych z Ontario z okresu od 1 stycznia 2008 r. do 1 marca 2020 r. Aby potwierdzić wyniki, gdy nie ma nakładania się, badacze przeprowadzą analizę ograniczającą kohortę po 1 marca 2020 r.

   Zbadanie, czy związek między wysokimi dawkami SNRI a niskimi dawkami SNRI a pierwszorzędowym punktem końcowym jest różny (zmodyfikowany) w 2 kategoriach okresów (okres przed datą zakończenia wysokowydajnych obliczeń i okres po dacie zakończenia wysokowydajnych obliczeń).

   Badacze przeprowadzą analizę ograniczoną do okresu bez nakładania się, tj. po 1 marca 2020 r.

3. Obliczenie ilorazu hazardu dla wszystkich punktów końcowych w ciągu 30 dni, ilustrującego wpływ interwencji na każdy punkt końcowy w czasie. Badacze spodziewają się wyników ilorazów hazardu podobnych do ilorazów ryzyka. Chociaż różnica między ilorazami hazardu a ilorazami ryzyka może być minimalna w krótkim okresie obserwacji, iloraz hazardu oferuje dodatkowy wgląd poprzez uwzględnienie analizy czasu do zdarzenia.
4. Porównanie użytkowników SNRI (niskich i wysokich dawek SNRI oddzielnie) z osobami nie stosującymi SNRI, oddzielnie, aby skontekstualizować wielkość i kierunek ryzyka obserwowanego w analizie porównania dawek. Ta analiza będzie opierać się na projekcie nowego użytkownika i zastosuje ważenie wynikiem skłonności, aby zrównoważyć cechy wyjściowe między badanymi lekami a osobami nie stosującymi tych leków.
5. Badacze przeprowadzą analizy wartości E, aby określić minimalną siłę związku, jaką niemierzony czynnik zakłócający musiałby mieć zarówno z lekiem na receptę, jak i z interesującym punktem końcowym (przy jednoczesnym dostosowaniu do zmierzonych kowariant), aby wyeliminować obserwowany związek.

6. Wśród pacjentów z niską funkcją nerek (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) badacze przeprowadzą wcześniej określone analizy podgrup, aby zbadać, czy związek między użytkownikami wenlafaksyny a duloksetyny a 30-dniowym pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym różni się w klinicznie istotnych podgrupach.

   Podgrupy będą zdefiniowane na podstawie kategorii wyjściowego eGFR (30–<45 i <30 ml/min/1,73 m²), wyjściowego miejsca zamieszkania w zakładzie opieki długoterminowej, zaburzeń lękowych i depresji, otępienia oraz choroby afektywnej dwubiegunowej. Modyfikacja miary efektu będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej przy użyciu terminów interakcji w ważonych modelach regresji.

7. Badacze przeprowadzą dodatkowe analizy, aby zbadać, czy związek z pierwszorzędowym 30-dniowym złożonym punktem końcowym różni się w specyficznych dla dawki grupach SNRI (wenlafaksyny i duloksetyny) wśród pacjentów z niską funkcją nerek. Planowane porównania specyficzne dla dawki będą obejmować: (i) niską dawkę wenlafaksyny w porównaniu z niską dawką duloksetyny, (ii) niską dawkę w porównaniu z wysoką dawką duloksetyny, (iii) niską dawkę w porównaniu z wysoką dawką wenlafaksyny.

   • Łączenie wyników punktów końcowych z Ontario i Alberty* To podejście zostanie użyte tylko wtedy, gdy badacze zdecydują się na przeprowadzenie analizy w Albercie. Metoda zachowująca prywatność: Badacze planują użyć metody zachowującej prywatność opartej na modelu Coxa, aby oszacować ilorazy ryzyka w badaniach wieloośrodkowych, w których dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępnione ze względu na ograniczenia prywatności. Proponowana metoda wymaga tylko jednorazowego transferu wyników na poziomie podsumowującym z każdej prowincji do zespołu badawczego. Daje ona wyniki identyczne z wynikami odpowiadającej regresji log-dwumianowej z połączonymi danymi na poziomie indywidualnym. Metoda została opracowana poprzez adaptację podejścia z tabelą zbioru ryzyka dla wyników przeżycia, przy założeniu stratyfikowanych, specyficznych dla prowincji ryzyk wyjściowych i umożliwiając zastosowanie strategii ograniczania zakłóceń, takich jak dopasowanie lub ważenie wynikiem skłonności, indywidualnie w każdej prowincji. Każda prowincja niezależnie obliczy te tabele podsumowujące przy użyciu swoich danych na poziomie indywidualnym. Tabele zbioru ryzyka na poziomie podsumowującym wygenerowane w Albercie zostaną udostępnione w jednorazowym transferze danych analitykowi w ośrodku koordynującym, który użyje ich do oszacowania łączonych ilorazów ryzyka i 95% przedziałów ufności. Umożliwi to solidną, spójną analizę przy jednoczesnym zachowaniu prywatności danych i zapewnieniu zgodności z przepisami. Aby dostosować się do przepisów dotyczących prywatności w celu zminimalizowania szansy identyfikacji jakiejkolwiek osoby, we wszystkich manuskryptach liczby osób są ukrywane w przypadku 5 lub mniej uczestników (raportowane jako ≤5). Wszyscy członkowie zespołu podpiszą wymagane umowy o poufności danych i wykorzystaniu danych.