Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline et risque d'événements indésirables graves

La venlafaxine et la duloxétine sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) couramment prescrits chez les personnes âgées pour la dépression, l'anxiété et la douleur neuropathique.

Ces deux médicaments sont métabolisés dans le foie et leur élimination implique la voie rénale. La clairance de la venlafaxine et de la duloxétine peut être diminuée chez les patients ayant une fonction rénale basse, entraînant une exposition systémique accrue. L'utilisation de la venlafaxine et de la duloxétine chez les personnes âgées ayant une fonction rénale basse peut augmenter le risque de survenue d'événements indésirables graves.

La mesure la plus courante pour évaluer la fonction rénale dans les soins cliniques de routine est le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), exprimé dans les rapports de laboratoire en mL/min/1,73 m². Un DFGe normal est >90 mL/min/1,73 m², et une valeur <45 mL/min/1,73 m² est considérée comme basse.

Les investigateurs ont pour objectif de mener une étude de cohorte populationnelle chez des personnes âgées ayant une fonction rénale basse en Ontario, comparant le risque d'événements indésirables graves parmi celles initiant un traitement par des IRSN à dose élevée – venlafaxine (>37,5-150 mg/jour) ou duloxétine (>30-120 mg/jour) – versus des IRSN à faible dose – venlafaxine (37,5 mg/jour) ou duloxétine (30 mg/jour) – en ambulatoire. Des analyses secondaires évalueront la venlafaxine à faible dose (37,5 mg/jour) versus la duloxétine à faible dose (30 mg/jour) et les doses élevées versus faibles pour chaque médicament.

Méthodes :

Dans cette étude de cohorte rétrospective populationnelle, les participants éligibles incluront des personnes âgées (≥66 ans) ayant un DFGe <45 mL/min/1,73 m² (ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) de l'Ontario, à qui a été dispensée une nouvelle ordonnance ambulatoire de venlafaxine ou de duloxétine orale. En Ontario, le recrutement aura lieu entre le 1er janvier 2008 et le 1er décembre 2025.

Sur la base de la dose quotidienne prescrite au début du traitement, les personnes initiant la venlafaxine seront classées en deux groupes : faible dose (37,5 mg/jour) et dose élevée (>37,5-150 mg/jour). De même, les participants initiant la duloxétine seront classés en groupes faible dose (30 mg/jour) et dose élevée (>30-120 mg/jour).

Une pondération par score de propension sera utilisée pour garantir que les deux groupes soient bien équilibrés sur un ensemble complet de caractéristiques basales mesurées, y compris la catégorie de dose au début du traitement. Des modèles de score de propension distincts seront développés pour les analyses secondaires.

Le critère de jugement principal sera un critère composite à 30 jours de visite aux urgences toutes causes, d'hospitalisation ou de mortalité.

*Contexte* La venlafaxine et la duloxétine sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline couramment prescrits chez les personnes âgées ayant une fonction rénale basse pour le trouble dépressif majeur, l'anxiété et la douleur neuropathique, sur une gamme de doses quotidiennes. Les événements indésirables graves associés à la venlafaxine et à la duloxétine rapportés dans la littérature incluent l'hyponatrémie, les arythmies cardiaques, l'hypotension, les chutes et les événements indésirables liés au système nerveux central tels que le délire.

Globalement, les données de sécurité sur les IRSN (venlafaxine et duloxétine) chez les patients ayant une fonction rénale basse sont limitées, soulignant la nécessité d'une étude populationnelle pour évaluer leurs profils de sécurité en vie réelle et éclairer de meilleurs soins.

Comprendre les risques comparatifs et spécifiques à la dose de l'initiation des IRSN chez les personnes âgées ayant une fonction rénale basse peut aider à éclairer une prescription plus sûre et à améliorer les résultats cliniques dans cette population.

*Objectif* Existe-t-il un risque à 30 jours plus élevé d'un critère composite de visite aux urgences toutes causes, d'hospitalisation toutes causes ou de mortalité toutes causes parmi les personnes âgées ayant une fonction rénale basse (un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² mais ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) qui initient un traitement par IRSN à dose élevée (venlafaxine >37,5-150 mg/jour ou duloxétine >30-120 mg/jour) versus à faible dose (venlafaxine 37,5 mg/jour ou duloxétine 30 mg/jour) en ambulatoire ?

*Conception de l'étude et cadre* Les investigateurs proposent une étude de cohorte rétrospective populationnelle utilisant des données administratives de santé liées de l'Ontario. Si la cohorte ontarienne est trop petite pour générer des estimations fiables, les investigateurs compléteront l'étude en réalisant une analyse utilisant les données administratives de santé de l'Alberta.

Les données de l'Ontario proviendront de l'ICES (Institut des sciences de l'évaluation clinique ; ices.on.ca). Il offre des données individuelles sécurisées et cryptées pour les résidents de l'Ontario, tous ayant un accès universel aux services hospitaliers et médicaux dans le cadre d'un système de santé à payeur unique financé par le gouvernement. L'utilisation des données dans cette étude est autorisée en vertu de l'article 45 de la Loi sur la protection des renseignements personnels sur la santé de l'Ontario, qui ne nécessite pas d'examen par un comité d'éthique de la recherche. Les informations nécessaires pour analyser les critères de jugement principaux sont disponibles dans des bases de données spécifiques du système ICES : les données sur les hospitalisations toutes causes sont disponibles dans la Base de données sur les congés des patients de l'Institut canadien d'information sur la santé, les visites aux urgences sont capturées dans le Système national d'information sur les soins ambulatoires, et la mortalité est disponible dans la Base de données sur les personnes inscrites.

Si les investigateurs procèdent à la réalisation de l'étude en Alberta et combinent les résultats avec l'Ontario, les données de l'Alberta seront accessibles via le Alberta Kidney Disease Network ; cet ensemble de données se termine vers 2021.

Les investigateurs enregistrent publiquement le protocole de l'étude et documentent la description de l'étude, la conception et l'analyse statistique avant de réaliser les analyses des critères de jugement. Les résultats de cette étude seront rapportés en adhérant aux lignes directrices de rapport REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD).

*Population de l'étude* Les investigateurs incluront toutes les personnes âgées (≥66 ans) ayant un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² (ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) qui ont reçu une nouvelle ordonnance ambulatoire de venlafaxine ou de duloxétine orale. La date de dispensation de l'ordonnance servira de date index. Seule la première ordonnance éligible sera incluse pour garantir une entrée unique dans la cohorte ; chaque individu peut entrer dans la cohorte une seule fois.

*Caractéristiques basales* Les dossiers de santé, les fichiers de recensement, les registres de sortie d'hôpital, les données de laboratoire et les réclamations médicales fourniront les variables basales, incluant les caractéristiques démographiques (telles que l'âge, le sexe, la ruralité, le quintile de revenu du quartier, etc.), les comorbidités et l'utilisation de médicaments. Les comorbidités basales et l'utilisation des soins de santé seront évaluées en utilisant des périodes de rappel de 5 ans et 1 an à partir de la date index. L'utilisation de médicaments au départ sera évaluée dans les 120 jours précédant la date index.

*Plan d'analyse statistique* Les variables catégorielles seront résumées en fréquences et proportions, tandis que les variables continues seront résumées en moyennes avec écarts-types (ET) ou médianes avec écarts interquartiles (EI), selon le cas.

Les caractéristiques basales seront comparées entre les groupes d'exposition en utilisant les différences moyennes standardisées (DMS), une DMS absolue supérieure à 10 % étant considérée comme indicative d'un déséquilibre significatif. Cette approche sera utilisée pour la comparaison principale entre les IRSN à dose élevée (venlafaxine >37,5-150 mg/jour et duloxétine >30-120 mg/jour) et à faible dose (venlafaxine 37,5 mg/jour et duloxétine 30 mg/jour), ainsi que pour les comparaisons secondaires de la venlafaxine à faible dose (37,5 mg/jour) versus la duloxétine à faible dose (30 mg/jour), et entre les doses élevées et faibles pour chaque médicament.

Équilibrage du groupe comparateur : Les investigateurs utiliseront l'inverse de la probabilité de traitement pondérée (IPTW) sur le score de propension pour équilibrer les caractéristiques basales entre les groupes d'exposition, incluant les prédicteurs de l'utilisation de la venlafaxine et de la duloxétine.

Les scores de propension seront générés à l'aide d'un modèle de régression logistique multivariée avec toutes les caractéristiques basales.

Les poids de l'effet moyen du traitement chez les traités (ATT) seront utilisés, les patients du groupe IRSN à faible dose recevront des poids de (score de propension / [1 - score de propension]), et les patients du groupe IRSN à dose élevée recevront un poids de 1. Cette méthode produit une pseudo-population pondérée dans laquelle la distribution des caractéristiques basales mesurées dans le groupe à faible dose est similaire à celle du groupe à dose élevée. Les caractéristiques basales seront comparées entre les groupes en utilisant les différences standardisées dans les échantillons non pondérés et pondérés.

Analyse de régression : Pour évaluer le critère composite principal de visite aux urgences toutes causes, d'hospitalisation toutes causes ou de mortalité toutes causes, les investigateurs appliqueront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer le risque relatif (intervalles de confiance à 95 %) et une régression binomiale pour estimer la différence de risque (intervalles de confiance à 95 %) en utilisant la cohorte pondérée, avec le groupe à faible dose comme référence.

Analyses secondaires :

Les investigateurs réaliseront des tests indépendants pour tous les critères secondaires sans ajustement pour les comparaisons multiples. Chaque critère sera analysé et rapporté indépendamment. Conformément aux bonnes pratiques, le critère principal sera présenté avec sa valeur P, et les investigateurs rapporteront tous les critères secondaires en utilisant des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95 %.

Analyses supplémentaires : Les investigateurs prévoient de réaliser sept analyses supplémentaires.

1. Modification de la mesure d'effet (MME) :

   Pour évaluer la MME, les investigateurs étendront la cohorte à tous les niveaux de DFGe et les catégoriseront en trois groupes : DFGe ≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m². Les caractéristiques basales entre les groupes IRSN à dose élevée et à faible dose seront évaluées en utilisant les différences standardisées pour toutes les catégories de fonction rénale combinées, et au sein de chacune des trois catégories de DFGe (≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m²).

   Pour équilibrer davantage les caractéristiques basales entre les groupes IRSN à dose élevée et à faible dose, les investigateurs appliqueront la méthode IPTW (décrite ci-dessus), basée sur les scores de propension pour toutes les catégories de DFGe combinées et au sein de chacune des trois catégories de DFGe.

   La MME sur l'échelle absolue pour le critère composite principal (critère composite à 30 jours de visite aux urgences toutes causes, d'hospitalisation toutes causes ou de mortalité toutes causes) sera examinée à travers les trois catégories basales de DFGe.

   La MME sera évaluée sur les échelles additive et multiplicative. Pour l'interaction additive, les investigateurs utiliseront une régression binomiale avec un lien identité pour estimer les différences de risque, incluant un terme d'interaction entre les IRSN à dose élevée et les IRSN à faible dose et les strates de DFGe.

   Pour l'interaction multiplicative, les investigateurs utiliseront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer les risques relatifs, incluant un terme d'interaction entre la venlafaxine et la duloxétine et les strates de DFGe.

2. Notre intérêt pour examiner la sécurité des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (venlafaxine et duloxétine) chez les personnes âgées ayant une fonction rénale basse découle d'une analyse par calcul haute performance dans laquelle les investigateurs ont exécuté plus de 700 études de cohorte populationnelles de nouveaux utilisateurs, chacune comparant 74 critères aigus (30 jours) à travers les strates de fonction rénale. Dans cette analyse, la venlafaxine et la duloxétine ont été comparées séparément à des non-utilisateurs ; les investigateurs ont trouvé des signes de nocivité, ce qui les a incités à entreprendre l'étude actuelle. L'analyse haute performance a été réalisée en utilisant les données de l'Ontario du 1er janvier 2008 au 1er mars 2020. Pour confirmer les résultats, lorsqu'il n'y a pas de chevauchement, les investigateurs réaliseront l'analyse en restreignant la cohorte après le 1er mars 2020.

   Examiner si l'association entre les IRSN à dose élevée versus les IRSN à faible dose et le critère principal est différente (modifiée) dans 2 catégories de période (la période avant la date de fin du calcul haute performance, et la période après la date de fin du calcul haute performance).

   Les investigateurs réaliseront une analyse restreinte à la période non chevauchante, c'est-à-dire après le 1er mars 2020.

3. Calculer le rapport de risque instantané pour tous les critères dans les 30 jours, illustrant l'effet de l'intervention sur chaque critère au fil du temps. Les investigateurs s'attendent à ce que les résultats des rapports de risque instantané soient similaires à ceux des risques relatifs. Bien que la différence entre les rapports de risque instantané et les risques relatifs puisse être minime sur une courte période de suivi, le rapport de risque instantané offre un aperçu supplémentaire en tenant compte de l'analyse du temps jusqu'à l'événement.
4. Comparer les utilisateurs d'IRSN (IRSN à faible dose et à dose élevée séparément) avec les non-utilisateurs d'IRSN, séparément, pour contextualiser l'amplitude et la direction du risque observé dans l'analyse de comparaison des doses. Cette analyse suivra une conception de nouveau utilisateur et appliquera une pondération par score de propension pour équilibrer les caractéristiques basales entre les médicaments étudiés et les non-utilisateurs.
5. Les investigateurs réaliseront des analyses de valeur E pour déterminer la force d'association minimale qu'un facteur de confusion non mesuré devrait avoir à la fois avec le médicament prescrit et le critère d'intérêt (tout en ajustant pour les covariables mesurées) pour éliminer l'association observée.

6. Parmi les patients ayant une fonction rénale basse (DFGe <45 mL/min/1,73 m²), les investigateurs réaliseront des analyses de sous-groupes prédéfinies pour examiner si l'association entre les utilisateurs de venlafaxine versus duloxétine et le critère composite principal à 30 jours diffère à travers des sous-groupes cliniquement pertinents.

   Les sous-groupes seront définis par la catégorie de DFGe au départ (30-<45 et <30 mL/min/1,73 m²), la résidence en établissement de soins de longue durée au départ, l'anxiété et la dépression, la démence et le trouble bipolaire. La modification de la mesure d'effet sera évaluée sur les échelles additive et multiplicative en utilisant des termes d'interaction dans les modèles de régression pondérés.

7. Les investigateurs réaliseront des analyses supplémentaires pour examiner si l'association avec le critère composite principal à 30 jours diffère à travers les groupes spécifiques à la dose des IRSN (venlafaxine et duloxétine) parmi les patients ayant une fonction rénale basse. Les comparaisons spécifiques à la dose prévues incluront : (i) venlafaxine à faible dose versus duloxétine à faible dose, (ii) duloxétine à faible dose versus dose élevée, (iii) venlafaxine à faible dose versus dose élevée.

   • Combinaison des résultats des critères de l'Ontario et de l'Alberta* Cette approche ne sera utilisée que si les investigateurs procèdent à la réalisation de l'analyse en Alberta. Méthode préservant la confidentialité : Les investigateurs prévoient d'utiliser une approche basée sur Cox préservant la confidentialité pour estimer les risques relatifs dans les études multisites où les données individuelles ne peuvent pas être partagées en raison de contraintes de confidentialité. La méthode proposée nécessite seulement un transfert unique de sorties agrégées de chaque province à l'équipe de recherche. Elle produit des résultats identiques à ceux d'une régression log-binomiale correspondante avec des données individuelles combinées. La méthode a été développée en adaptant l'approche de la table des ensembles à risque pour les critères de survie, en supposant des risques basaux stratifiés et spécifiques à la province, et en permettant l'application de stratégies d'atténuation des facteurs de confusion, telles que l'appariement ou la pondération par score de propension, individuellement dans chaque province. Chaque province calculera indépendamment ces tables agrégées en utilisant ses données individuelles. Les tables agrégées des ensembles à risque générées en Alberta seront partagées en un seul transfert de données à l'analyste du site coordinateur, qui les utilisera pour estimer les risques relatifs combinés et les intervalles de confiance à 95 %. Cela permettra une analyse robuste et cohérente tout en préservant la confidentialité des données et en garantissant la conformité réglementaire. Pour se conformer aux réglementations sur la confidentialité visant à minimiser les risques d'identification d'un individu, dans tous les manuscrits, les nombres d'individus sont supprimés dans le cas de 5 participants ou moins (rapportés comme ≤5). Tous les membres de l'équipe signeront les accords de confidentialité et d'utilisation des données requis.