Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu a riziko závažných nežádoucích příhod

Venlafaxin a duloxetin jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), které se běžně předepisují starším dospělým na depresi, úzkost a neuropatickou bolest.

Oba léky jsou metabolizovány v játrech a jejich vylučování zahrnuje renální cestu. Klírenc venlafaxinu a duloxetinu může být snížen u pacientů s nízkou funkcí ledvin, což vede ke zvýšené systémové expozici. Použití venlafaxinu a duloxetinu u starších dospělých s nízkou funkcí ledvin může zvýšit riziko vzniku závažných nežádoucích příhod.

Nejčastějším měřítkem pro hodnocení funkce ledvin v rutinní klinické péči je odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR), vyjádřená v laboratorních zprávách jako ml/min/1,73 m². Normální eGFR je >90 ml/min/1,73 m² a hodnota <45 ml/min/1,73 m² je považována za nízkou.

Výzkumníci si kladou za cíl provést populační kohortovou studii mezi staršími dospělými s nízkou funkcí ledvin v Ontariu, srovnávající riziko závažných nežádoucích příhod u těch, kteří zahajují léčbu vysokými dávkami SNRI – venlafaxinem (>37,5–150 mg/den) nebo duloxetinem (>30–120 mg/den), oproti nízkým dávkám SNRI – venlafaxinu (37,5 mg/den) nebo duloxetinu (30 mg/den) v ambulantním prostředí. Sekundární analýzy vyhodnotí nízkou dávku venlafaxinu (37,5 mg/den) versus nízkou dávku duloxetinu (30 mg/den) a vysoké versus nižší dávky u každého léku.

Metody:

V této populační retrospektivní kohortové studii budou způsobilí účastníci zahrnovat starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nepodstupující dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledviny) z Ontaria, kterým bylo vydáno nové ambulantní předpis na perorální venlafaxin nebo duloxetin. V Ontariu bude akruální období mezi 1. lednem 2008 a 1. prosincem 2025.

Na základě předepsané denní dávky při zahájení léčby budou osoby zahajující léčbu venlafaxinem zařazeny do dvou skupin: nízká dávka (37,5 mg/den) a vysoká dávka (>37,5–150 mg/den). Podobně budou účastníci zahajující léčbu duloxetinem kategorizováni do skupin s nízkou dávkou (30 mg/den) a vysokou dávkou (>30–120 mg/den).

K zajištění vyváženosti obou skupin v souboru měřených základních charakteristik, včetně kategorie dávky při zahájení léčby, bude použito vážení pomocí skóre propensity. Pro sekundární analýzy budou vyvinuty samostatné modely skóre propensity.

Primárním výstupem bude 30denní složený ukazatel zahrnující návštěvu pohotovosti z jakékoli příčiny, hospitalizaci nebo úmrtí.

*Pozadí* Venlafaxin a duloxetin jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu běžně předepisované starším dospělým s nízkou funkcí ledvin na velkou depresivní poruchu, úzkost a neuropatickou bolest v různých denních dávkách. Závažné nežádoucí příhody spojené s venlafaxinem a duloxetinem uváděné v literatuře zahrnují hyponatremii, srdeční arytmie, hypotenzi, pády a nežádoucí příhody související s centrálním nervovým systémem, jako je delirium.

Celkově jsou bezpečnostní data o SNRI (venlafaxinu a duloxetinu) u pacientů s nízkou funkcí ledvin omezená, což zdůrazňuje potřebu populační studie pro posouzení jejich bezpečnostního profilu v reálné praxi a pro lepší informovanost o péči.

Porozumění srovnávacím a dávkově specifickým rizikům zahájení léčby SNRI u starších dospělých s nízkou funkcí ledvin může přispět k bezpečnějšímu předepisování a zlepšení klinických výsledků v této populaci.

*Cíl* Je u starších dospělých s nízkou funkcí ledvin (eGFR <45 ml/min/1,73 m², ale nepřijímajících dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledviny), kteří zahajují léčbu vysokými dávkami SNRI (venlafaxin >37,5–150 mg/den nebo duloxetin >30–120 mg/den) versus nízkými dávkami SNRI (venlafaxin 37,5 mg/den nebo duloxetin 30 mg/den) v ambulantním prostředí, vyšší 30denní riziko složeného výstupu zahrnujícího návštěvu pohotovosti z jakékoli příčiny, hospitalizaci z jakékoli příčiny nebo úmrtí z jakékoli příčiny?

*Návrh studie a prostředí* Výzkumníci navrhují populační retrospektivní kohortovou studii využívající propojená administrativní zdravotní data z Ontaria. Pokud bude ontarijská kohorta příliš malá pro generování spolehlivých odhadů, výzkumníci studii rozšíří provedením analýzy s využitím administrativních zdravotních dat z Alberty.

Data z Ontaria budou čerpána z ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Poskytuje zabezpečená, šifrovaná data na úrovni jednotlivce pro obyvatele Ontaria, kteří mají všichni univerzální přístup k nemocničním a lékařským službám v rámci státem financovaného systému jednotného plátce zdravotní péče. Využití dat v této studii je povoleno podle § 45 Zákona o ochraně osobních zdravotních údajů Ontaria, který nevyžaduje posouzení etickou komisí pro výzkum. Informace potřebné k analýze primárních výstupů jsou k dispozici v konkrétních databázích systému ICES: data o hospitalizacích z jakékoli příčiny jsou dostupná v databázi abstraktů propouštění Kanadského institutu pro zdravotní informace, návštěvy pohotovosti jsou zachyceny v Národním systému hlášení ambulantní péče a úmrtnost je dostupná v Databázi registrovaných osob.

Pokud výzkumníci přistoupí k provedení studie v Albertě a kombinaci zjištění s Ontariem, budou data z Alberty přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network; tato datová sada končí přibližně v roce 2021.

Výzkumníci veřejně registrují studijní protokol a dokumentují popis studie, návrh a statistickou analýzu před provedením analýz výstupů. Výsledky této studie budou hlášeny v souladu s pokyny pro hlášení studií prováděných pomocí rutinně sbíraných zdravotních dat (RECORD).

*Studijní populace* Výzkumníci zahrnou všechny starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nepřijímající dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledviny), kteří obdrželi nový ambulantní předpis na perorální venlafaxin nebo duloxetin. Datum vydání předpisu bude sloužit jako indexové datum. Bude zahrnut pouze první způsobilý předpis, aby byl zajištěn jedinečný vstup do kohorty; každý jednotlivec může do kohorty vstoupit pouze jednou.

*Základní charakteristiky* Zdravotní záznamy, sčítací soubory, záznamy o propuštění z nemocnice, laboratorní data a lékařské nároky poskytnou základní proměnné, včetně demografických charakteristik (jako věk, pohlaví, venkovské prostředí, kvintil příjmu v sousedství atd.), komorbidit a užívání léků. Základní komorbidity a využívání zdravotní péče budou hodnoceny pomocí 5letého a 1letého retrospektivního období od indexového data. Základní užívání léků bude hodnoceno do 120 dnů před indexovým datem.

*Plán statistické analýzy* Kategorické proměnné budou shrnuty jako četnosti a proporce, zatímco spojité proměnné budou shrnuty jako průměry se směrodatnými odchylkami (SD) nebo mediány s interkvartilovými rozsahy (IQR), podle vhodnosti.

Základní charakteristiky budou porovnány mezi expozičními skupinami pomocí standardizovaných středních rozdílů (SMD), přičemž absolutní SMD větší než 10 % bude považováno za indikaci významné nerovnováhy. Tento přístup bude použit pro primární srovnání mezi vysokými dávkami SNRI (venlafaxin >37,5–150 mg/den a duloxetin >30–120 mg/den) a nízkými dávkami SNRI (venlafaxin 37,5 mg/den a duloxetin 30 mg/den), stejně jako pro sekundární srovnání nízké dávky venlafaxinu (37,5 mg/den) versus nízké dávky duloxetinu (30 mg/den) a mezi vysokou a nízkou dávkou u každého léku.

Vyvažování srovnávací skupiny: Výzkumníci použijí vážení inverzní pravděpodobností léčby (IPTW) na skóre propensity pro vyvážení základních charakteristik mezi expozičními skupinami, včetně prediktorů užívání venlafaxinu a duloxetinu.

Skóre propensity budou generována pomocí multivariačního logistického regresního modelu se všemi základními charakteristikami.

Budou použity váhy průměrného léčebného účinku u léčených (ATT), přičemž pacientům ve skupině s nízkou dávkou SNRI budou přiřazeny váhy (skóre propensity / [1 – skóre propensity]) a pacientům ve skupině s vysokou dávkou SNRI bude přiřazena váha 1. Tato metoda vytváří váženou pseudopopulaci, ve které je distribuce měřených základních charakteristik ve skupině s nízkou dávkou podobná distribuci ve skupině s vysokou dávkou. Základní charakteristiky budou mezi skupinami porovnány pomocí standardizovaných rozdílů ve vážených i nevážených vzorcích.

Regresní analýza: Pro vyhodnocení primárního složeného výstupu zahrnujícího návštěvu pohotovosti z jakékoli příčiny, hospitalizaci z jakékoli příčiny nebo úmrtí z jakékoli příčiny použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikového poměru (95% intervaly spolehlivosti) a binomickou regresi k odhadu rizikového rozdílu (95% intervaly spolehlivosti) s využitím vážené kohorty a se skupinou s nízkou dávkou jako referenční.

Sekundární analýzy:

Výzkumníci provedou nezávislé testování všech sekundárních výstupů bez úpravy pro vícenásobná srovnání. Každý výstup bude analyzován a hlášen nezávisle. V souladu s osvědčenými postupy bude primární výstup prezentován s jeho P-hodnotou a výzkumníci budou hlásit všechny sekundární výstupy pomocí bodových odhadů s 95% intervaly spolehlivosti.

Další analýzy: Výzkumníci plánují provést sedm dalších analýz.

1. Modifikace účinku (EMM):

   Pro vyhodnocení EMM výzkumníci rozšíří kohortu na všechny úrovně eGFR a zařadí je do tří skupin: eGFR ≥60, 45–<60 a <45 ml/min/1,73 m². Základní charakteristiky mezi skupinami s vysokou a nízkou dávkou SNRI budou hodnoceny pomocí standardizovaných rozdílů pro všechny kategorie renální funkce dohromady a v rámci každé ze tří kategorií eGFR (≥60, 45–<60 a <45 ml/min/1,73 m²).

   Pro další vyvážení základních charakteristik mezi skupinami s vysokou a nízkou dávkou SNRI použijí výzkumníci metodu IPTW (popsanou výše) na základě skóre propensity pro všechny kategorie eGFR dohromady a v rámci každé ze tří kategorií eGFR.

   EMM na absolutní škále pro primární složený výstup (30denní složený výstup zahrnující návštěvu pohotovosti z jakékoli příčiny, hospitalizaci z jakékoli příčiny nebo úmrtí z jakékoli příčiny) bude zkoumána napříč třemi základními kategoriemi eGFR.

   EMM bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále. Pro aditivní interakci použijí výzkumníci binomickou regresi s identitním spojením k odhadu rizikových rozdílů, včetně interakčního členu mezi vysokými dávkami SNRI a nízkými dávkami SNRI a stratami eGFR.

   Pro multiplikativní interakci použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikových poměrů, včetně interakčního členu mezi venlafaxinem a duloxetinem a stratami eGFR.

2. Náš zájem o zkoumání bezpečnosti inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (venlafaxinu a duloxetinu) u starších dospělých s nízkou funkcí ledvin vychází z analýzy vysokovýkonného výpočetního zpracování, ve které výzkumníci provedli 700+ populačních kohortových studií nových uživatelů, přičemž každá srovnávala 74 akutních (30denních) výstupů napříč stratami funkce ledvin. V této analýze byly venlafaxin a duloxetin srovnány samostatně s neuživateli; výzkumníci nalezli známky poškození, což je vedlo k provedení této studie. Analýza vysokovýkonného výpočetního zpracování byla provedena s využitím ontarijských dat od 1. ledna 2008 do 1. března 2020. Pro potvrzení výsledků, pokud nedojde k překryvu, provedou výzkumníci analýzu omezením kohorty po 1. březnu 2020.

   Zkoumat, zda je asociace mezi vysokými dávkami SNRI versus nízkými dávkami SNRI a primárním výstupem odlišná (modifikovaná) ve 2 kategoriích období (období před koncovým datem vysokovýkonného výpočetního zpracování a období po koncovém datu vysokovýkonného výpočetního zpracování).

   Výzkumníci provedou analýzu omezenou na období bez překryvu, tj. po 1. březnu 2020.

3. Vypočítat poměr rizik pro všechny výstupy do 30 dnů, ilustrující vliv intervence na každý výstup v čase. Výzkumníci očekávají výsledky poměrů rizik podobné rizikovým poměrům. Ačkoli rozdíl mezi poměry rizik a rizikovými poměry může být během krátkého sledovacího období minimální, poměr rizik poskytuje dodatečný vhled tím, že zohledňuje analýzu času do události.
4. Srovnat uživatele SNRI (nízké a vysoké dávky SNRI samostatně) s neuživateli SNRI, samostatně, pro kontextualizaci velikosti a směru rizika pozorovaného v analýze srovnání dávek. Tato analýza bude následovat návrh nového uživatele a použije vážení skóre propensity pro vyvážení základních charakteristik mezi studijními léky a neuživateli.
5. Výzkumníci provedou analýzy E-hodnoty pro stanovení minimální síly asociace, kterou by neměný rušivý faktor potřeboval s předepisovaným lékem i zájmovým výstupem (při úpravě pro měřené kovariáty), aby eliminoval pozorovanou asociaci.

6. U pacientů s nízkou funkcí ledvin (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) provedou výzkumníci předem specifikované podskupinové analýzy, aby prozkoumali, zda se asociace mezi uživateli venlafaxinu versus duloxetinu a 30denním primárním složeným výstupem liší napříč klinicky relevantními podskupinami.

   Podskupiny budou definovány podle základní kategorie eGFR (30–<45 a <30 ml/min/1,73 m²), základního bydliště v dlouhodobé péči, úzkosti a deprese, demence a bipolární poruchy. Modifikace účinku bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále pomocí interakčních členů ve vážených regresních modelech.

7. Výzkumníci provedou další analýzy, aby prozkoumali, zda se asociace s primárním 30denním složeným výstupem liší napříč dávkově specifickými skupinami SNRI (venlafaxinu a duloxetinu) u pacientů s nízkou funkcí ledvin. Plánovaná dávkově specifická srovnání budou zahrnovat: (i) nízkou dávku venlafaxinu versus nízkou dávku duloxetinu, (ii) nízkou dávku versus vysokou dávku duloxetinu, (iii) nízkou dávku versus vysokou dávku venlafaxinu.

   • Kombinování výsledků výstupů z Ontaria a Alberty* Tento přístup bude použit pouze v případě, že výzkumníci přistoupí k provedení analýzy v Albertě. Metoda zachovávající soukromí: Výzkumníci plánují použít metodu zachovávající soukromí založenou na Coxově modelu pro odhad rizikových poměrů ve studiích na více místech, kde nelze sdílet data na úrovni jednotlivce z důvodu omezení soukromí. Navrhovaná metoda vyžaduje pouze jediný přenos sumárních výstupů z každé provincie výzkumnému týmu. Produkuje výsledky shodné s výsledky z odpovídající log-binomiální regrese s kombinovanými daty na úrovni jednotlivce. Metoda byla vyvinuta adaptací přístupu tabulky rizikových souborů pro výsledky přežití, za předpokladu stratifikovaných, provincii specifických základních rizik a umožňující strategie zmírnění zkreslení, jako je párování nebo vážení skóre propensity, aplikovatelné individuálně v každé provincii. Každá provincie nezávisle vypočítá tyto sumární tabulky pomocí svých dat na úrovni jednotlivce. Sumární tabulky rizikových souborů generované v Albertě budou sdíleny v jediném přenosu dat analytikovi koordinačního místa, který je použije k odhadu kombinovaných rizikových poměrů a 95% intervalů spolehlivosti. To umožní robustní a konzistentní analýzu při zachování soukromí dat a zajištění dodržování předpisů. Pro dodržení předpisů na ochranu soukromí za účelem minimalizace šance na identifikaci jakéhokoli jednotlivce budou ve všech rukopisech potlačeny počty jednotlivců v případě 5 nebo méně účastníků (hlášeno jako ≤5). Všichni členové týmu podepíší případné požadované dohody o důvěrnosti a užívání dat.