Inibidores da Recaptação de Serotonina e Norepinefrina e o Risco de Eventos Adversos Graves

A venlafaxina e a duloxetina são inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina (SNRIs) comumente prescritos em idosos para depressão, ansiedade e dor neuropática.

Ambos os medicamentos são metabolizados no fígado e a sua eliminação envolve a via renal. A depuração da venlafaxina e da duloxetina pode estar diminuída em doentes com função renal baixa, levando a uma maior exposição sistémica. O uso de venlafaxina e duloxetina em idosos com função renal baixa pode aumentar o risco de desenvolver eventos adversos graves.

A medida mais comum para avaliar a função renal nos cuidados clínicos de rotina é a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), expressa nos relatórios laboratoriais como mL/min/1,73 m². Uma TFGe normal é >90 mL/min/1,73 m², e um valor <45 mL/min/1,73 m² é considerado baixo.

Os investigadores pretendem realizar um estudo de coorte baseado na população entre idosos com função renal baixa em Ontário, comparando o risco de eventos adversos graves entre aqueles que iniciam SNRIs em dose elevada – venlafaxina (>37,5-150 mg/dia) ou duloxetina (>30-120 mg/dia) – versus SNRIs em dose baixa – venlafaxina (37,5 mg/dia) ou duloxetina (30 mg/dia) – em contexto ambulatório. Análises secundárias avaliarão a venlafaxina em dose baixa (37,5 mg/dia) versus a duloxetina em dose baixa (30 mg/dia) e doses elevadas versus doses baixas dentro de cada fármaco.

Métodos:

Neste estudo de coorte retrospetivo baseado na população, os participantes elegíveis incluirão idosos (≥66 anos) com TFGe <45 mL/min/1,73 m² (que não estejam a receber diálise ou tenham histórico de transplante renal) de Ontário, aos quais foi dispensada uma nova prescrição ambulatória de venlafaxina ou duloxetina oral. Em Ontário, o recrutamento ocorrerá entre 1 de janeiro de 2008 e 1 de dezembro de 2025.

Com base na dose diária prescrita no início do tratamento, os indivíduos que iniciam venlafaxina serão categorizados em dois grupos: dose baixa (37,5 mg/dia) e dose elevada (>37,5-150 mg/dia). Da mesma forma, os participantes que iniciam duloxetina serão categorizados como grupos de dose baixa (30 mg/dia) e dose elevada (>30-120 mg/dia).

Será utilizada ponderação pelo escore de propensão para garantir que ambos os grupos estejam bem equilibrados num conjunto abrangente de características basais medidas, incluindo a categoria de dose no início do tratamento. Modelos de escore de propensão separados serão desenvolvidos para as análises secundárias.

O desfecho primário será um composto de 30 dias de visita ao serviço de urgência por todas as causas, hospitalização ou mortalidade.

*Antecedentes* A venlafaxina e a duloxetina são inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina comumente prescritos em idosos com função renal baixa para perturbação depressiva maior, ansiedade e dor neuropática, numa gama de doses diárias. Eventos adversos graves associados à venlafaxina e à duloxetina reportados na literatura incluem hiponatremia, arritmias cardíacas, hipotensão, quedas e eventos adversos relacionados com o sistema nervoso central, como o delírio.

No geral, os dados de segurança sobre SNRIs (venlafaxina e duloxetina) em doentes com função renal baixa são limitados, destacando a necessidade de um estudo baseado na população para avaliar os seus perfis de segurança no mundo real e informar melhores cuidados.

Compreender os riscos comparativos e específicos da dose de iniciar SNRIs em idosos com função renal baixa pode ajudar a informar uma prescrição mais segura e melhorar os resultados clínicos nesta população.

*Objetivo* Existe um risco maior de 30 dias de um desfecho composto de visita ao serviço de urgência por todas as causas, hospitalização por todas as causas ou mortalidade por todas as causas entre idosos com função renal baixa (uma TFGe <45 mL/min por 1,73 m², mas que não estejam a receber diálise ou tenham histórico de transplante renal) que iniciam SNRIs em dose elevada (venlafaxina >37,5-150 mg/dia ou duloxetina >30-120 mg/dia) versus dose baixa (venlafaxina 37,5 mg/dia ou duloxetina 30 mg/dia) em contexto ambulatório?

*Desenho e contexto do estudo* Os investigadores propõem um estudo de coorte retrospetivo baseado na população utilizando dados administrativos de saúde ligados de Ontário. Se a coorte de Ontário for demasiado pequena para gerar estimativas fiáveis, os investigadores aumentarão o estudo realizando uma análise utilizando dados administrativos de saúde de Alberta.

Os dados de Ontário serão provenientes do ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Oferece dados individuais seguros e encriptados para residentes de Ontário, todos com acesso universal a serviços hospitalares e médicos sob um sistema de saúde de pagador único financiado pelo governo. O uso de dados neste estudo é autorizado ao abrigo da secção 45 da Lei de Proteção de Informações de Saúde Pessoal de Ontário, que não requer revisão por um conselho de ética de investigação. A informação necessária para analisar os desfechos primários está disponível em bases de dados específicas dentro do sistema ICES: dados sobre hospitalizações por todas as causas estão disponíveis na Base de Dados de Resumos de Alta do Instituto Canadiano de Informação em Saúde, as visitas ao serviço de urgência são capturadas no Sistema Nacional de Relatórios de Cuidados Ambulatórios, e a mortalidade está disponível na Base de Dados de Pessoas Registadas.

Se os investigadores prosseguirem com a realização do estudo em Alberta e combinarem os resultados com Ontário, os dados de Alberta serão acedidos através da Alberta Kidney Disease Network; este conjunto de dados termina em ~2021.

Os investigadores estão a registar publicamente o protocolo do estudo e a documentar a descrição, o desenho e a análise estatística antes de realizar análises de desfecho. Os resultados deste estudo serão reportados aderindo às diretrizes de reporte REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD).

*População do Estudo* Os investigadores incluirão todos os idosos (≥66 anos) com uma TFGe <45 mL/min por 1,73 m² (que não estejam a receber diálise ou tenham histórico de transplante renal) que receberam uma nova prescrição ambulatória de venlafaxina ou duloxetina oral. A data de dispensação da prescrição servirá como data índice. Apenas a primeira prescrição elegível será incluída para garantir uma entrada única na coorte; cada indivíduo pode entrar na coorte apenas uma vez.

*Características Basais* Registos de saúde, ficheiros de censo, registos de alta hospitalar, dados laboratoriais e reclamações médicas fornecerão variáveis basais, incluindo características demográficas (como idade, sexo, ruralidade, quintil de rendimento do bairro, etc.), comorbilidades e uso de medicação. As comorbilidades basais e a utilização de cuidados de saúde serão avaliadas utilizando períodos de retrospetiva de 5 anos e 1 ano a partir da data índice. O uso de medicação basal será avaliado dentro de 120 dias antes da data índice.

*Plano de análise estatística* Variáveis categóricas serão resumidas como frequências e proporções, enquanto variáveis contínuas serão resumidas como médias com desvios padrão (DPs) ou medianas com intervalos interquartis (IIQs), conforme apropriado.

As características basais serão comparadas entre grupos de exposição utilizando diferenças médias padronizadas (DMPs), com uma DMP absoluta superior a 10% considerada indicativa de um desequilíbrio significativo. Esta abordagem será utilizada para a comparação primária entre SNRIs em dose elevada (venlafaxina >37,5-150 mg/dia e duloxetina >30-120 mg/dia) e SNRIs em dose baixa (venlafaxina 37,5 mg/dia e duloxetina 30 mg/dia), bem como para comparações secundárias de venlafaxina em dose baixa (37,5 mg/dia) versus duloxetina em dose baixa (30 mg/dia), e entre dose elevada e dose baixa dentro de cada fármaco.

Equilíbrio do grupo comparador: Os investigadores utilizarão a ponderação pela probabilidade inversa do tratamento (IPTW) no escore de propensão para equilibrar as características basais entre os grupos de exposição, incluindo preditores do uso de venlafaxina e duloxetina.

Os escores de propensão serão gerados utilizando um modelo de regressão logística multivariável com todas as características basais.

Serão utilizados pesos do efeito médio do tratamento nos tratados (ATT), sendo que os doentes no grupo de SNRI em dose baixa receberão pesos de (escore de propensão / [1 - escore de propensão]), e os doentes no grupo de SNRI em dose elevada receberão um peso de 1. Este método produz uma pseudo-população ponderada na qual a distribuição das características basais medidas no grupo de dose baixa é semelhante à do grupo de dose elevada. As características basais serão comparadas entre grupos utilizando diferenças padronizadas em amostras não ponderadas e ponderadas.

Análise de regressão: Para avaliar a medida composta do desfecho primário de visita ao serviço de urgência por todas as causas, hospitalização por todas as causas ou mortalidade por todas as causas, os investigadores aplicarão uma análise de regressão de Poisson modificada para estimar o risco relativo (intervalos de confiança de 95%) e regressão binomial para estimar a diferença de risco (intervalos de confiança de 95%) utilizando a coorte ponderada, com o grupo de dose baixa como referente.

Análises secundárias:

Os investigadores realizarão testes independentes para todos os desfechos secundários sem ajustar para comparações múltiplas. Cada desfecho será analisado e reportado independentemente. De acordo com as melhores práticas, o desfecho primário será apresentado com o seu valor P, e os investigadores reportarão todos os desfechos secundários utilizando estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%.

Análises adicionais: Os investigadores planeiam realizar sete análises adicionais.

1. Modificação da medida de efeito (MME):

   Para avaliar a MME, os investigadores expandirão a coorte para todos os níveis de TFGe e categorizá-los-ão em três grupos: TFGe ≥60, 45-<60, e <45 mL/min/1,73 m². As características basais entre os grupos de SNRIs em dose elevada e dose baixa serão avaliadas utilizando diferenças padronizadas para todas as categorias de função renal combinadas, e dentro de cada uma das três categorias de TFGe (≥60, 45-<60, e <45 mL/min/1,73 m²).

   Para equilibrar ainda mais as características basais entre os grupos de SNRI em dose elevada e dose baixa, os investigadores aplicarão o método IPTW (descrito acima), com base em escores de propensão para todas as categorias de TFGe combinadas e dentro de cada uma das três categorias de TFGe.

   A MME na escala absoluta para o desfecho composto primário (desfecho composto de 30 dias de visita ao serviço de urgência por todas as causas, hospitalização por todas as causas ou mortalidade por todas as causas) será examinada em três categorias basais de TFGe.

   A MME será avaliada nas escalas aditiva e multiplicativa. Para interação aditiva, os investigadores utilizarão regressão binomial com ligação de identidade para estimar diferenças de risco, incluindo um termo de interação entre SNRIs em dose elevada e SNRIs em dose baixa e estratos de TFGe.

   Para interação multiplicativa, os investigadores utilizarão análise de regressão de Poisson modificada para estimar riscos relativos, incluindo um termo de interação entre venlafaxina e duloxetina e estratos de TFGe.

2. O nosso interesse em examinar a segurança dos inibidores da recaptação da serotonina e da norepinefrina (venlafaxina e duloxetina) em idosos com função renal baixa deriva de uma análise de computação de alto débito na qual os investigadores executaram mais de 700 estudos de coorte de novos utilizadores baseados na população, cada um comparando 74 desfechos agudos (30 dias) em estratos de função renal. Nesta análise, a venlafaxina e a duloxetina foram comparadas separadamente com não utilizadores; os investigadores encontraram sinais de dano, levando-nos a realizar o estudo atual. A análise de alto débito foi executada utilizando dados de Ontário de 1 de janeiro de 2008 a 1 de março de 2020. Para confirmar resultados, quando não houver sobreposição, os investigadores realizarão a análise restringindo a coorte após 1 de março de 2020.

   Examinar se a associação entre SNRIs em dose elevada versus SNRIs em dose baixa e o desfecho primário é diferente (modificada) em 2 categorias de período (o período antes da data final da computação de alto débito, e o período após a data final da computação de alto débito).

   Os investigadores realizarão análise restrita ao período de não sobreposição, ou seja, após 1 de março de 2020.

3. Calcular o risco relativo instantâneo para todos os desfechos dentro de 30 dias, ilustrando o efeito da intervenção em cada desfecho ao longo do tempo. Os investigadores esperam que os resultados dos riscos relativos instantâneos sejam semelhantes aos dos riscos relativos. Embora a diferença entre riscos relativos instantâneos e riscos relativos possa ser mínima num período de seguimento curto, o risco relativo instantâneo oferece uma perspetiva adicional ao considerar a análise de tempo até ao evento.
4. Comparar utilizadores de SNRIs (SNRIs em dose baixa e SNRIs em dose elevada separadamente) com não utilizadores de SNRIs, separadamente, para contextualizar a magnitude e direção do risco observado na análise de comparação de dose. Esta análise seguirá um desenho de novo utilizador e aplicará ponderação pelo escore de propensão para equilibrar características basais entre os fármacos do estudo e não utilizadores.
5. Os investigadores realizarão análises de valor E para determinar a força mínima de associação que um fator de confusão não medido precisaria ter tanto com o fármaco prescrito como com o desfecho de interesse (enquanto ajusta para covariáveis medidas) para eliminar a associação observada.

6. Entre doentes com função renal baixa (TFGe <45 mL/min/1,73 m²), os investigadores realizarão análises de subgrupos pré-especificadas para examinar se a associação entre utilizadores de venlafaxina versus duloxetina e o desfecho composto primário de 30 dias difere em subgrupos clinicamente relevantes.

   Os subgrupos serão definidos por categoria de TFGe basal (30-<45 e <30 mL/min/1,73 m²), residência em lar de idosos basal, ansiedade e depressão, demência e perturbação bipolar. A modificação da medida de efeito será avaliada nas escalas aditiva e multiplicativa utilizando termos de interação em modelos de regressão ponderados.

7. Os investigadores realizarão análises adicionais para examinar se a associação com o desfecho composto primário de 30 dias difere entre grupos específicos de dose de SNRIs (venlafaxina e duloxetina) entre doentes com função renal baixa. As comparações específicas de dose planeadas incluirão: (i) venlafaxina em dose baixa versus duloxetina em dose baixa, (ii) duloxetina em dose baixa versus dose elevada, (iii) venlafaxina em dose baixa versus dose elevada.

   • Combinação de Resultados de Desfecho de Ontário e Alberta* Esta abordagem será utilizada apenas se os investigadores prosseguirem com a realização da análise em Alberta. Método de preservação da privacidade: Os investigadores planeiam utilizar uma abordagem baseada em Cox de preservação da privacidade para estimar riscos relativos em estudos multissítio onde os dados individuais não podem ser partilhados devido a restrições de privacidade. O método proposto requer apenas uma única transferência de resultados de nível sumário de cada província para a equipa de investigação. Produz resultados idênticos aos de uma regressão log-binomial correspondente com dados individuais combinados. O método foi desenvolvido adaptando a abordagem da tabela de conjuntos de risco para desfechos de sobrevivência, assumindo riscos basais estratificados e específicos da província, e permitindo estratégias de mitigação de confusão, como emparelhamento ou ponderação pelo escore de propensão, a serem aplicadas individualmente em cada província. Cada província calculará independentemente estas tabelas sumárias utilizando os seus dados individuais. As tabelas sumárias de conjuntos de risco geradas em Alberta serão partilhadas numa única transferência de dados para o analista do site coordenador, que as utilizará para estimar os riscos relativos combinados e os intervalos de confiança de 95%. Isto permitirá uma análise robusta e consistente enquanto mantém a privacidade dos dados e garante conformidade regulatória. Para cumprir regulamentos de privacidade para minimizar a chance de identificação de qualquer indivíduo, em todos os manuscritos, os números de indivíduos são suprimidos no caso de 5 ou menos participantes (reportados como ≤5). Todos os membros da equipa assinarão quaisquer acordos de confidencialidade de dados e uso de dados necessários.