세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제와 심각한 이상반응의 위험

벤라팍신과 둘록세틴은 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)로 노인에서 우울증, 불안 및 신경병성 통증 치료에 흔히 처방됩니다.

두 약물 모두 간에서 대사되며 신장 경로를 통해 배설됩니다. 신장 기능이 낮은 환자에서는 벤라팍신과 둘록세틴의 청소율이 감소하여 전신 노출이 증가할 수 있습니다. 신장 기능이 낮은 노인에서 벤라팍신과 둘록세틴 사용은 심각한 이상반응 발생 위험을 증가시킬 수 있습니다.

일상 임상 진료에서 신장 기능을 평가하는 가장 일반적인 측정치는 추정 사구체 여과율(eGFR)로, 검사 결과에서 mL/min/1.73 m2로 표시됩니다. 정상 eGFR은 >90 mL/min/1.73 m2이며, <45 mL/min/1.73 m2 값은 낮은 것으로 간주됩니다.

연구진은 온타리오주의 신장 기능이 낮은 노인을 대상으로 인구 기반 코호트 연구를 수행하여, 외래 환경에서 고용량 SNRI(벤라팍신 >37.5-150 mg/일 또는 둘록세틴 >30-120 mg/일)를 시작한 환자와 저용량 SNRI(벤라팍신 37.5 mg/일 또는 둘록세틴 30 mg/일)를 시작한 환자 간의 심각한 이상반응 위험을 비교하는 것을 목표로 합니다. 이차 분석에서는 저용량 벤라팍신(37.5 mg/일) 대 저용량 둘록세틴(30 mg/일) 및 각 약물 내 고용량 대 저용량을 평가할 것입니다.

방법:

이 인구 기반 후향적 코호트 연구에서 적격 참가자는 eGFR <45 mL/min/1.73 m²(투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없는)인 노인(≥66세)으로, 경구 벤라팍신 또는 둘록세틴에 대한 새로운 외래 처방전을 조제받은 온타리오 거주자입니다. 온타리오에서는 2008년 1월 1일부터 2025년 12월 1일 사이에 참가자를 모집할 것입니다.

치료 시작 시 처방된 일일 용량에 따라, 벤라팍신을 시작하는 개인은 두 그룹으로 분류됩니다: 저용량(37.5 mg/일) 및 고용량(>37.5-150 mg/일). 마찬가지로, 둘록세틴을 시작하는 참가자는 저용량(30 mg/일) 및 고용량(>30-120 mg/일) 그룹으로 분류됩니다.

경향 점수 가중치를 사용하여 두 그룹이 치료 시작 시 용량 범주를 포함한 포괄적인 측정된 기저 특성에서 잘 균형을 이루도록 할 것입니다. 이차 분석을 위해 별도의 경향 점수 모델이 개발될 것입니다.

주요 결과는 30일 이내의 모든 원인 응급실 방문, 입원 또는 사망의 복합 결과입니다.

*배경* 벤라팍신과 둘록세틴은 주요 우울 장애, 불안 및 신경병성 통증 치료를 위해 신장 기능이 낮은 노인에서 일상적으로 처방되는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제로, 다양한 일일 용량 범위에서 사용됩니다. 문헌에 보고된 벤라팍신 및 둘록세틴과 관련된 심각한 이상반응으로는 저나트륨혈증, 심장 부정맥, 저혈압, 낙상 및 섬망과 같은 중추신경계 관련 이상반응이 포함됩니다.

전반적으로, 신장 기능이 낮은 환자에서 SNRI(벤라팍신 및 둘록세틴)에 대한 안전성 데이터는 제한적이므로, 실제 세계에서의 안전성 프로파일을 평가하고 더 나은 치료를 위한 정보를 제공하기 위한 인구 기반 연구의 필요성이 강조됩니다.

신장 기능이 낮은 노인에서 SNRI 시작의 비교적 및 용량별 위험을 이해하는 것은 더 안전한 처방을 안내하고 이 인구 집단의 임상 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.

*목적* 외래 환경에서 고용량(벤라팍신 >37.5-150 mg/일 또는 둘록세틴 >30-120 mg/일) SNRI를 시작한 신장 기능이 낮은 노인(eGFR <45 mL/min/1.73 m²이지만 투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없음)이 저용량(벤라팍신 37.5 mg/일 또는 둘록세틴 30 mg/일) SNRI를 시작한 노인에 비해 모든 원인 응급실 방문, 모든 원인 입원 또는 모든 원인 사망의 복합 결과에 대한 30일 위험이 더 높은가요?

*연구 설계 및 설정* 연구진은 온타리오의 연결된 행정 건강 데이터를 사용한 인구 기반 후향적 코호트 연구를 제안합니다. 온타리오 코호트가 신뢰할 수 있는 추정치를 생성하기에 너무 작은 경우, 연구진은 앨버타 건강 행정 데이터를 사용한 분석을 수행하여 연구를 보강할 것입니다.

온타리오 데이터는 ICES(Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca)에서 제공됩니다. 이는 정부가 자금을 지원하는 단일 지불자 의료 시스템 하에 병원 및 의사 서비스에 대한 보편적 접근권이 있는 온타리오 거주자를 위한 안전하고 암호화된 개인 수준 데이터를 제공합니다. 이 연구에서 데이터 사용은 연구 윤리 위원회의 검토가 필요하지 않은 온타리오 개인 건강 정보 보호법 제45조에 따라 승인됩니다. 주요 결과를 분석하는 데 필요한 정보는 ICES 시스템 내 특정 데이터베이스에서 이용 가능합니다: 모든 원인 입원에 대한 데이터는 Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database에서, 응급실 방문은 National Ambulatory Care Reporting System에서, 사망은 Registered Persons Database에서 이용 가능합니다.

연구진이 앨버타에서 연구를 수행하고 결과를 온타리오와 결합하는 경우, 앨버타 데이터는 Alberta Kidney Disease Network를 통해 접근할 것입니다; 이 데이터 세트는 ~ 2021년에 종료됩니다.

연구진은 결과 분석을 수행하기 전에 연구 프로토콜을 공개적으로 등록하고 연구 설명, 설계 및 통계 분석을 문서화하고 있습니다. 이 연구의 결과는 관찰적 일상 수집 건강 데이터를 사용하여 수행된 연구 보고(RECORD) 보고 지침을 준수하여 보고될 것입니다.

*연구 인구* 연구진은 eGFR <45 mL/min/1.73 m²(투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없음)인 모든 노인(≥66세)으로, 경구 벤라팍신 또는 둘록세틴에 대한 새로운 외래 처방전을 조제받은 환자를 포함할 것입니다. 처방전의 조제 날짜가 기준 날짜로 사용됩니다. 고유한 코호트 진입을 보장하기 위해 첫 번째 적격 처방전만 포함될 것이며, 각 개인은 코호트에 한 번만 진입할 수 있습니다.

*기저 특성* 건강 기록, 인구 조사 파일, 병원 퇴원 기록, 검사실 데이터 및 의사 청구서는 인구통계학적 특성(연령, 성별, 시골 거주 여부, 지역 소득 5분위 등), 동반 질환 및 약물 사용을 포함한 기저 변수를 제공할 것입니다. 기저 동반 질환 및 의료 이용은 기준 날짜로부터 5년 및 1년 회고 기간을 사용하여 평가될 것입니다. 기저 약물 사용은 기준 날짜 이전 120일 이내에 평가될 것입니다.

*통계 분석 계획* 범주형 변수는 빈도 및 비율로 요약되고, 연속 변수는 적절하게 평균과 표준 편차(SD) 또는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 요약될 것입니다.

기저 특성은 노출 그룹 간에 표준화 평균 차이(SMD)를 사용하여 비교되며, 절대 SMD가 10%를 초과하는 경우 의미 있는 불균형을 나타내는 것으로 간주됩니다. 이 접근법은 고용량(벤라팍신 >37.5-150 mg/일 및 둘록세틴 >30-120 mg/일)과 저용량 SNRI(벤라팍신 37.5mg/일 및 둘록세틴 30mg/일) 간의 주요 비교, 그리고 저용량 벤라팍신(37.5 mg/일) 대 저용량 둘록세틴(30 mg/일) 및 각 약물 내 고용량과 저용량 간의 이차 비교에 사용될 것입니다.

비교군 균형 맞추기: 연구진은 경향 점수에 대한 역확률 치료 가중치(IPTW)를 사용하여 벤라팍신 및 둘록세틴 사용 예측 변수를 포함한 노출 그룹 간 기저 특성을 균형 맞출 것입니다.

경향 점수는 모든 기저 특성을 포함한 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 생성될 것입니다.

치료받은 집단의 평균 치료 효과(ATT) 가중치가 사용되며, 저용량 SNRI 그룹의 환자에게는 (경향 점수 / [1 - 경향 점수]) 가중치가 할당되고, 고용량 SNRI 그룹의 환자에게는 1의 가중치가 할당될 것입니다. 이 방법은 저용량 그룹의 측정된 기저 특성 분포가 고용량 그룹과 유사한 가중치 의사 인구를 생성합니다. 기저 특성은 가중치가 적용되지 않은 샘플과 가중치가 적용된 샘플 모두에서 그룹 간 표준화 차이를 사용하여 비교될 것입니다.

회귀 분석: 모든 원인 응급실 방문, 모든 원인 입원 또는 모든 원인 사망의 주요 결과 복합 측정치를 평가하기 위해, 연구진은 수정 포아송 회귀 분석을 적용하여 위험비(95% 신뢰구간)를 추정하고, 이항 회귀를 사용하여 저용량 그룹을 기준으로 가중치가 적용된 코호트에서 위험 차이(95% 신뢰구간)를 추정할 것입니다.

이차 분석:

연구진은 다중 비교를 조정하지 않고 모든 이차 결과에 대해 독립적인 검정을 수행할 것입니다. 각 결과는 독립적으로 분석 및 보고될 것입니다. 모범 사례에 따라, 주요 결과는 P-값과 함께 제시되며, 연구진은 모든 이차 결과를 점 추정치와 95% 신뢰구간을 사용하여 보고할 것입니다.

추가 분석: 연구진은 일곱 가지 추가 분석을 수행할 계획입니다.

1. 효과 측정 수정(EMM):

   EMM을 평가하기 위해, 연구진은 코호트를 모든 eGFR 수준으로 확장하고 세 그룹으로 분류할 것입니다: eGFR ≥60, 45-<60, 및 <45 mL/min/1.73 m2. 고용량과 저용량 SNRI 그룹 간 기저 특성은 모든 신장 기능 범주를 결합하여, 그리고 세 eGFR 범주(≥60, 45-<60, 및 <45 mL/min/1.73 m²) 각각 내에서 표준화 차이를 사용하여 평가될 것입니다.

   고용량과 저용량 SNRI 그룹 간 기저 특성을 더 균형 맞추기 위해, 연구진은 모든 eGFR 범주를 결합하여 및 세 eGFR 범주 각각 내에서 경향 점수에 기반한 IPTW 방법(위에서 설명됨)을 적용할 것입니다.

   주요 복합 결과(모든 원인 응급실 방문, 모든 원인 입원 또는 모든 원인 사망의 30일 복합 결과)에 대한 절대 척도에서의 EMM은 세 기저 eGFR 범주에서 검토될 것입니다.

   EMM은 가법 및 승법 척도 모두에서 평가될 것입니다. 가법 상호작용의 경우, 연구진은 고용량 SNRI와 저용량 SNRI 및 eGFR 계층 간의 상호작용 항을 포함하는 위험 차이를 추정하기 위해 항등 링크를 사용한 이항 회귀를 사용할 것입니다.

   승법 상호작용의 경우, 연구진은 벤라팍신 및 둘록세틴과 eGFR 계층 간의 상호작용 항을 포함하는 위험비를 추정하기 위해 수정 포아송 회귀 분석을 사용할 것입니다.

2. 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(벤라팍신 및 둘록세틴)의 신장 기능이 낮은 노인에서의 안전성을 검토하는 우리의 관심은 연구진이 700개 이상의 인구 기반, 신규 사용자 코호트 연구를 실행한 고처리량 컴퓨팅 분석에서 비롯되었으며, 각 연구는 신장 기능 계층에서 74가지 급성(30일) 결과를 비교했습니다. 이 분석에서, 벤라팍신과 둘록세틴은 비사용자와 별도로 비교되었습니다; 연구진은 위해 징후를 발견하여 현재 연구를 수행하게 되었습니다. 고처리량 분석은 2008년 1월 1일부터 2020년 3월 1일까지의 온타리오 데이터를 사용하여 실행되었습니다. 결과를 확인하기 위해, 중복이 없는 경우 연구진은 2020년 3월 1일 이후로 코호트를 제한하여 분석을 수행할 것입니다.

   고용량 SNRI 대 저용량 SNRI와 주요 결과 간의 연관성이 2개 기간 범주(고처리량 컴퓨팅 종료 날짜 이전 기간 및 고처리량 컴퓨팅 종료 날짜 이후 기간)에서 다른지(수정되는지) 검토합니다.

   연구진은 중복되지 않은 기간, 즉 2020년 3월 1일 이후로 제한된 분석을 수행할 것입니다.

3. 30일 이내의 모든 결과에 대한 위험비를 계산하여 시간에 따른 중재의 효과를 각 결과에 대해 설명합니다. 연구진은 위험비와 유사한 위험비 결과를 예상합니다. 짧은 추적 기간 동안 위험비와 위험비 간의 차이는 최소일 수 있지만, 위험비는 시간 대 사건 분석을 고려하여 추가적인 통찰력을 제공합니다.
4. SNRI 사용자(저용량 및 고용량 SNRI 별도)를 SNRI 비사용자와 별도로 비교하여 용량 비교 분석에서 관찰된 위험의 크기와 방향을 맥락화합니다. 이 분석은 신규 사용자 설계를 따르고 연구 약물과 비사용자 간 기저 특성을 균형 맞추기 위해 경향 점수 가중치를 적용할 것입니다.
5. 연구진은 측정되지 않은 교란 변수가 처방 약물과 관심 결과 모두와 (측정된 공변량을 조정하면서) 갖추어야 하는 최소 연관 강도를 결정하기 위해 E-값 분석을 수행할 것입니다.

6. 신장 기능이 낮은 환자(eGFR <45 mL/min/1.73 m²) 중에서, 연구진은 벤라팍신 대 둘록세틴 사용자와 30일 주요 복합 결과 간의 연관성이 임상적으로 관련된 하위 그룹에서 다른지 검토하기 위해 사전 지정된 하위 그룹 분석을 수행할 것입니다.

   하위 그룹은 기저 eGFR 범주(30-<45 및 <30 mL/min/1.73 m²), 기저 장기 요양 시설 거주, 불안 및 우울증, 치매 및 양극성 장애에 의해 정의될 것입니다. 효과 측정 수정은 가중치 회귀 모델에서 상호작용 항을 사용하여 가법 및 승법 척도 모두에서 평가될 것입니다.

7. 연구진은 신장 기능이 낮은 환자 중 SNRI(벤라팍신 및 둘록세틴)의 용량별 그룹 간 주요 30일 복합 결과와의 연관성이 다른지 검토하기 위한 추가 분석을 수행할 것입니다. 계획된 용량별 비교에는 다음이 포함됩니다: (i) 저용량 벤라팍신 대 저용량 둘록세틴, (ii) 저용량 대 고용량 둘록세틴, (iii) 저용량 대 고용량 벤라팍신.

   • *온타리오와 앨버타의 결과 결합* 이 접근법은 연구진이 앨버타에서 분석을 수행하는 경우에만 사용될 것입니다. 개인정보 보호 방법: 연구진은 개인 수준 데이터가 개인정보 보호 제약으로 인해 공유될 수 없는 다기관 연구에서 위험비를 추정하기 위해 개인정보 보호 콕스 기반 접근법을 사용할 계획입니다. 제안된 방법은 각 주에서 연구팀으로 요약 수준 출력물의 단일 전송만 필요로 합니다. 이는 결합된 개인 수준 데이터를 사용한 해당 로그-이항 회귀와 동일한 결과를 생성합니다. 이 방법은 생존 결과에 대한 위험 집합 테이블 접근법을 적용하여 개발되었으며, 계층화된 주별 기저 위험을 가정하고 경향 점수 매칭 또는 가중치와 같은 교란 완화 전략이 각 주에서 개별적으로 적용될 수 있도록 합니다. 각 주는 개인 수준 데이터를 사용하여 이러한 요약 테이블을 독립적으로 계산할 것입니다. 앨버타에서 생성된 요약 수준 위험 집합 테이블은 조정 사이트의 분석가에게 단일 데이터 전송으로 공유되며, 분석가는 이를 사용하여 결합된 위험비와 95% 신뢰구간을 추정할 것입니다. 이것은 데이터 개인정보 보호를 유지하고 규정 준수를 보장하면서 강력하고 일관된 분석을 가능하게 할 것입니다. 개인 식별 가능성을 최소화하기 위한 개인정보 보호 규정을 준수하기 위해, 모든 원고에서 참가자 수가 5명 이하인 경우 숫자는 억제됩니다(≤5로 보고됨). 모든 팀 구성원은 필요한 데이터 기밀성 및 데이터 사용 계약에 서명할 것입니다.