Serotonine-noradrenalineheropnameremmers en het risico op ernstige bijwerkingen

Venlafaxine en duloxetine zijn serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) die vaak worden voorgeschreven aan ouderen voor depressie, angst en neuropathische pijn.

Beide geneesmiddelen worden gemetaboliseerd in de lever en hun eliminatie verloopt via de renale route. De klaring van venlafaxine en duloxetine kan verminderd zijn bij patiënten met een lage nierfunctie, wat leidt tot verhoogde systemische blootstelling. Het gebruik van venlafaxine en duloxetine bij ouderen met een lage nierfunctie kan het risico op het ontwikkelen van ernstige bijwerkingen verhogen.

De meest gebruikelijke maatstaf om de nierfunctie te beoordelen in de routinematige klinische zorg is de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), uitgedrukt in labrapporten als mL/min/1.73 m². Een normale eGFR is >90 mL/min/1.73 m², en een waarde <45 mL/min/1.73 m² wordt als laag beschouwd.

De onderzoekers streven ernaar een populatiegebaseerde cohortstudie uit te voeren onder ouderen met een lage nierfunctie in Ontario, waarbij het risico op ernstige bijwerkingen wordt vergeleken tussen degenen die starten met hoge doses SNRI's - venlafaxine (>37.5-150 mg/dag) of duloxetine (>30-120 mg/dag), versus lage doses SNRI's - venlafaxine (37.5 mg/dag) of duloxetine (30 mg/dag) in de poliklinische setting. Secundaire analyses zullen lage doses venlafaxine (37.5 mg/dag) versus lage doses duloxetine (30 mg/dag) en hoge versus lagere doses binnen elk geneesmiddel evalueren.

Methoden:

In deze populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie komen in aanmerking ouderen (≥66 jaar) met een eGFR <45 mL/min/1.73 m² (die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) uit Ontario, aan wie een nieuw poliklinisch recept voor oraal venlafaxine of duloxetine is verstrekt. In Ontario vindt de inclusie plaats tussen 1 januari 2008 en 1 december 2025.

Op basis van de voorgeschreven dagelijkse dosis bij het starten van de behandeling worden personen die starten met venlafaxine ingedeeld in twee groepen: lage dosis (37.5 mg/dag) en hoge dosis (>37.5-150 mg/dag). Op dezelfde manier worden deelnemers die starten met duloxetine ingedeeld als lage dosis (30 mg/dag) en hoge dosis (>30-120 mg/dag) groepen.

Propensiteitsscoreweging zal worden gebruikt om ervoor te zorgen dat beide groepen goed in balans zijn op een uitgebreide set gemeten baselinekarakteristieken, inclusief de dosiscategorie bij het starten van de behandeling. Voor de secundaire analyses zullen afzonderlijke propensiteitsscoremodellen worden ontwikkeld.

De primaire uitkomstmaat zal een 30-daagse samengestelde maat zijn van een spoedopname, ziekenhuisopname of sterfte door alle oorzaken.

*Achtergrond* Venlafaxine en duloxetine zijn serotonine-noradrenalineheropnameremmers die vaak worden voorgeschreven aan ouderen met een lage nierfunctie voor een ernstige depressieve stoornis, angst en neuropathische pijn, over een reeks van dagelijkse doseringen. Ernstige bijwerkingen geassocieerd met venlafaxine en duloxetine die in de literatuur worden gerapporteerd, omvatten hyponatriëmie, hartritmestoornissen, hypotensie, vallen en bijwerkingen gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel zoals delirium.

Over het algemeen zijn veiligheidsgegevens over SNRI's (venlafaxine en duloxetine) bij patiënten met een lage nierfunctie beperkt, wat de noodzaak benadrukt van een populatiegebaseerde studie om hun veiligheidsprofielen in de praktijk te beoordelen en betere zorg te informeren.

Het begrijpen van de vergelijkende en dosis-specifieke risico's van het starten van SNRI's bij ouderen met een lage nierfunctie kan helpen om veiliger voorschrijven te informeren en klinische uitkomsten in deze populatie te verbeteren.

*Doelstelling* Is er een hoger 30-daags risico op een samengestelde uitkomst van een spoedopname, ziekenhuisopname of sterfte door alle oorzaken onder ouderen met een lage nierfunctie (een eGFR <45 mL/min per 1.73 m² maar die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) die starten met een hoge dosis (venlafaxine >37.5-150 mg/dag of duloxetine >30-120 mg/dag) versus een lage dosis (venlafaxine 37.5 mg/dag of duloxetine 30 mg/dag) SNRI's in de poliklinische setting?

*Studieopzet en setting* De onderzoekers stellen een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie voor met behulp van gekoppelde administratieve gezondheidsgegevens uit Ontario. Als het cohort in Ontario te klein is om betrouwbare schattingen te genereren, zullen de onderzoekers de studie uitbreiden door een analyse uit te voeren met behulp van gezondheidsadministratieve gegevens uit Alberta.

De gegevens uit Ontario zullen worden verkregen van ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Het biedt veilige, versleutelde gegevens op individueel niveau voor inwoners van Ontario, allen met universele toegang tot ziekenhuis- en artsendiensten onder een door de overheid gefinancierd, enkelvoudig betaler gezondheidszorgsysteem. Het gebruik van gegevens in deze studie is toegestaan onder sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act van Ontario, wat geen beoordeling door een onderzoeksethiekcommissie vereist. De informatie die nodig is om de primaire uitkomsten te analyseren, is beschikbaar in specifieke databases binnen het ICES-systeem: gegevens over ziekenhuisopnames door alle oorzaken zijn beschikbaar in de Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, spoedopnames worden vastgelegd in het National Ambulatory Care Reporting System, en sterftegegevens zijn beschikbaar in de Registered Persons Database.

Als de onderzoekers doorgaan met het uitvoeren van de studie in Alberta en de bevindingen combineren met die uit Ontario, zullen de gegevens uit Alberta worden benaderd via het Alberta Kidney Disease Network; deze dataset loopt tot ongeveer 2021.

De onderzoekers registreren het studieprotocol openbaar en documenteren de studieomschrijving, het ontwerp en de statistische analyse voordat ze de uitkomstanalyses uitvoeren. De resultaten van deze studie zullen worden gerapporteerd in overeenstemming met de REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) rapportagerichtlijnen.

*Studiepopulatie* De onderzoekers zullen alle ouderen (≥66 jaar) met een eGFR <45 mL/min per 1.73 m² (die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) includeren die een nieuw poliklinisch recept kregen voor oraal venlafaxine of duloxetine. De verstrekkingsdatum van het recept zal dienen als de indexdatum. Alleen het eerste in aanmerking komende recept zal worden geïncludeerd om een unieke cohorttoetreding te waarborgen; elk individu kan slechts één keer tot het cohort toetreden.

*Baselinekarakteristieken* Gezondheidsdossiers, volkstellingsbestanden, ziekenhuisontslaggegevens, laboratoriumgegevens en artsenclaims zullen baselinevariabelen verschaffen, waaronder demografische kenmerken (zoals leeftijd, geslacht, landelijkheid, buurtinkomenquintiel, etc.), comorbiditeiten en medicatiegebruik. Baselinecomorbiditeiten en gezondheidszorggebruik zullen worden beoordeeld met behulp van terugkijkperiodes van 5 jaar en 1 jaar vanaf de indexdatum. Baselinemedicatiegebruik zal worden beoordeeld binnen 120 dagen voorafgaand aan de indexdatum.

*Statistisch analyseplan* Categorische variabelen zullen worden samengevat als frequenties en proporties, terwijl continue variabelen zullen worden samengevat als gemiddelden met standaarddeviaties (SD's) of medianen met interkwartielbereiken (IQR's), waar van toepassing.

Baselinekarakteristieken zullen worden vergeleken tussen blootstellingsgroepen met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's), waarbij een absolute SMD groter dan 10% wordt beschouwd als een indicatie van een betekenisvolle onbalans. Deze aanpak zal worden gebruikt voor de primaire vergelijking tussen hoge doses (venlafaxine >37.5-150 mg/dag en duloxetine >30-120 mg/dag) en lage doses SNRI's (venlafaxine 37.5 mg/dag en duloxetine 30 mg/dag), evenals voor secundaire vergelijkingen van lage doses venlafaxine (37.5 mg/dag) versus lage doses duloxetine (30 mg/dag), en tussen hoge en lage doses binnen elk geneesmiddel.

Balanceren van vergelijkingsgroep: De onderzoekers zullen inverse waarschijnlijkheid van behandeling weging (IPTW) op de propensiteitsscore gebruiken om baselinekarakteristieken tussen de blootstellingsgroepen in balans te brengen, inclusief voorspellers van venlafaxine- en duloxetinegebruik.

Propensiteitsscores zullen worden gegenereerd met behulp van een multivariabele logistische regressiemodel met alle baselinekarakteristieken.

Average treatment effect in the treated (ATT) gewichten zullen worden gebruikt, waarbij patiënten in de lage dosis SNRI-groep gewichten krijgen toegewezen van (propensiteitsscore / [1 - propensiteitsscore]), en patiënten in de hoge dosis SNRI-groep een gewicht van 1 krijgen toegewezen. Deze methode produceert een gewogen pseudopopulatie waarin de verdeling van gemeten baselinekarakteristieken in de lage dosis-groep vergelijkbaar is met die in de hoge dosis-groep. Baselinekarakteristieken zullen worden vergeleken tussen groepen met behulp van gestandaardiseerde verschillen in zowel ongewogen als gewogen steekproeven.

Regressieanalyse: Om de primaire uitkomst samengestelde maat van spoedopname, ziekenhuisopname of sterfte door alle oorzaken te evalueren, zullen de onderzoekers een gemodificeerde Poisson-regressieanalyse toepassen om het risicoratio (95% betrouwbaarheidsintervallen) te schatten en binomiale regressie om het risicoverschil (95% betrouwbaarheidsintervallen) te schatten met behulp van het gewogen cohort, met de lage dosis-groep als referentie.

Secundaire analyses:

De onderzoekers zullen onafhankelijke tests uitvoeren voor alle secundaire uitkomsten zonder correctie voor meervoudige vergelijkingen. Elke uitkomst zal onafhankelijk worden geanalyseerd en gerapporteerd. In overeenstemming met best practices zal de primaire uitkomst worden gepresenteerd met zijn P-waarde, en de onderzoekers zullen alle secundaire uitkomsten rapporteren met puntschattingen en 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Aanvullende analyses: De onderzoekers zijn van plan zeven aanvullende analyses uit te voeren.

1. Effectmaatmodificatie (EMM):

   Om EMM te evalueren, zullen de onderzoekers het cohort uitbreiden naar alle eGFR-niveaus en deze categoriseren in drie groepen: eGFR ≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1.73 m². Baselinekarakteristieken tussen de hoge dosis en lage dosis SNRI-groepen zullen worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde verschillen voor alle nierfunctiecategorieën gecombineerd, en binnen elk van de drie eGFR-categorieën (≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1.73 m²).

   Om baselinekarakteristieken verder in balans te brengen tussen de hoge dosis en lage dosis SNRI-groepen, zullen de onderzoekers de IPTW-methode (boven beschreven) toepassen, gebaseerd op propensiteitsscores voor alle eGFR-categorieën gecombineerd en binnen elk van de drie eGFR-categorieën.

   EMM op de absolute schaal voor de primaire samengestelde uitkomst (30-daagse samengestelde uitkomst van spoedopname, ziekenhuisopname of sterfte door alle oorzaken) zal worden onderzocht over drie baseline eGFR-categorieën.

   EMM zal worden beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal. Voor additieve interactie zullen de onderzoekers binomiale regressie met een identiteitslink gebruiken om risicoverschillen te schatten, inclusief een interactieterm tussen hoge doses SNRI's en lage doses SNRI's en eGFR-strata.

   Voor multiplicatieve interactie zullen de onderzoekers gemodificeerde Poisson-regressieanalyse gebruiken om risicoratio's te schatten, inclusief een interactieterm tussen venlafaxine en duloxetine en eGFR-strata.

2. Onze interesse in het onderzoeken van de veiligheid van serotonine-noradrenalineheropnameremmers (venlafaxine en duloxetine) bij ouderen met een lage nierfunctie is afgeleid van high-throughput computing-analyse waarin de onderzoekers 700+ populatiegebaseerde, nieuwe-gebruiker cohortstudies uitvoerden, elk vergelijkend 74 acute (30-daagse) uitkomsten over strata van nierfunctie. In deze analyse werden venlafaxine en duloxetine afzonderlijk vergeleken met niet-gebruikers; de onderzoekers vonden tekenen van schade, wat ons ertoe aanzette de huidige studie te ondernemen. High-throughput-analyse werd uitgevoerd met behulp van gegevens uit Ontario van 1 januari 2008 tot 1 maart 2020. Om resultaten te bevestigen, wanneer er geen overlap is, zullen de onderzoekers de analyse uitvoeren waarbij het cohort wordt beperkt tot na 1 maart 2020.

   Onderzoeken of de associatie tussen hoge doses SNRI's versus lage doses SNRI's en de primaire uitkomst verschillend (gemodificeerd) is in 2 periodecategorieën (de periode voor de einddatum van de high-throughput computing, en de periode na de einddatum van de high-throughput computing).

   De onderzoekers zullen analyse uitvoeren beperkt tot de niet-overlappende periode, d.w.z. na 1 maart 2020.

3. Bereken de hazardratio voor alle uitkomsten binnen 30 dagen, illustrerend het effect van de interventie op elke uitkomst over tijd. De onderzoekers verwachten dat hazardratio-resultaten vergelijkbaar zijn met risicoratio's. Hoewel het verschil tussen hazardratio's en risicoratio's minimaal kan zijn over een korte follow-upperiode, biedt de hazardratio extra inzicht door rekening te houden met tijd-tot-gebeurtenisanalyse.
4. Vergelijk SNRI-gebruikers (lage doses en hoge doses SNRI's afzonderlijk) met niet-gebruikers van SNRI's, afzonderlijk, om de omvang en richting van het risico dat wordt waargenomen in de dosisvergelijkingsanalyse in context te plaatsen. Deze analyse zal een nieuwe-gebruiker ontwerp volgen en propensiteitsscoreweging toepassen om baselinekarakteristieken tussen de onderzochte geneesmiddelen en niet-gebruikers in balans te brengen.
5. De onderzoekers zullen E-waardeanalyses uitvoeren om de minimale associatiesterkte te bepalen die een niet-gemeten confounder zou moeten hebben met zowel het voorgeschreven geneesmiddel als de uitkomst van interesse (terwijl gecorrigeerd wordt voor gemeten covariaten) om de waargenomen associatie te elimineren.

6. Onder patiënten met een lage nierfunctie (eGFR <45 mL/min/1.73 m²), zullen de onderzoekers vooraf gespecificeerde subgroepanalyses uitvoeren om te onderzoeken of de associatie tussen venlafaxine versus duloxetine-gebruikers en de 30-daagse primaire samengestelde uitkomst verschilt over klinisch relevante subgroepen.

   Subgroepen zullen worden gedefinieerd op basis van baseline eGFR-categorie (30-<45 en <30 mL/min/1.73 m²), baseline verblijf in een verpleeghuis, angst en depressie, dementie en bipolaire stoornis. Effectmaatmodificatie zal worden beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal met behulp van interactietermen in gewogen regressiemodellen.

7. De onderzoekers zullen aanvullende analyses uitvoeren om te onderzoeken of de associatie met de primaire 30-daagse samengestelde uitkomst verschilt over dosis-specifieke groepen van SNRI's (venlafaxine en duloxetine) onder patiënten met een lage nierfunctie. De geplande dosis-specifieke vergelijkingen zullen omvatten: (i) lage dosis venlafaxine versus lage dosis duloxetine, (ii) lage dosis versus hoge dosis duloxetine, (iii) lage dosis versus hoge dosis venlafaxine.

   • Combineren van Uitkomstresultaten uit Ontario en Alberta* Deze aanpak zal alleen worden gebruikt als de onderzoekers doorgaan met het uitvoeren van de analyse in Alberta. Privacybeschermende methode: De onderzoekers zijn van plan een privacybeschermende Cox-gebaseerde aanpak te gebruiken om risicoratio's te schatten in multistudies waar individuele gegevens niet kunnen worden gedeeld vanwege privacybeperkingen. De voorgestelde methode vereist slechts een enkele overdracht van samenvattingsniveau-uitvoer van elke provincie naar het onderzoeksteam. Het produceert resultaten identiek aan die van een corresponderende log-binomiale regressie met gecombineerde individuele gegevens. De methode werd ontwikkeld door de risk-set table-aanpak voor overlevingsuitkomsten aan te passen, waarbij gestratificeerde, provinciespecifieke baselinerisico's worden aangenomen, en waardoor confounding-mitigatiestrategieën, zoals propensiteitsscore matching of weging, afzonderlijk in elke provincie kunnen worden toegepast. Elke provincie zal onafhankelijk deze samenvattingstabellen berekenen met behulp van zijn individuele gegevens. De samenvattingsniveau risk-set tabellen gegenereerd in Alberta zullen worden gedeeld in een enkele gegevensoverdracht naar de analist van de coördinerende site, die ze zal gebruiken om de gecombineerde risicoratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten. Dit zal robuuste, consistente analyse mogelijk maken terwijl gegevensprivacy wordt behouden en naleving van regelgeving wordt gewaarborgd. Om te voldoen aan privacyregelgeving voor het minimaliseren van de kans op identificatie van een individu, zullen in alle manuscripten aantallen individuen worden onderdrukt in het geval van 5 of minder deelnemers (gerapporteerd als ≤5). Alle teamleden zullen alle vereiste gegevensvertrouwelijkheidsovereenkomsten en gegevensgebruiksovereenkomsten ondertekenen.