Serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare och risken för allvarliga biverkningar

Venlafaxin och duloxetin är serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) som vanligtvis ordineras till äldre vuxna för depression, ångest och neuropatisk smärta.

Båda läkemedlen metaboliseras i levern och deras eliminering sker via njurarna. Klarningen av venlafaxin och duloxetin kan vara minskad hos patienter med låg njurfunktion, vilket leder till ökad systemisk exponering. Användning av venlafaxin och duloxetin hos äldre vuxna med låg njurfunktion kan öka risken för allvarliga biverkningar.

Det vanligaste måttet för att bedöma njurfunktion i rutinmässig klinisk vård är uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR), uttryckt i labbrapporter som mL/min/1,73 m². En normal eGFR är >90 mL/min/1,73 m², och ett värde <45 mL/min/1,73 m² anses vara lågt.

Forskarna syftar till att genomföra en populationsbaserad kohortstudie bland äldre vuxna med låg njurfunktion i Ontario, där risken för allvarliga biverkningar jämförs mellan de som påbörjar hög dos SNRI – venlafaxin (>37,5–150 mg/dag) eller duloxetin (>30–120 mg/dag) – jämfört med låg dos SNRI – venlafaxin (37,5 mg/dag) eller duloxetin (30 mg/dag) – i öppenvårdsmiljö. Sekundära analyser kommer att utvärdera låg dos venlafaxin (37,5 mg/dag) mot låg dos duloxetin (30 mg/dag) samt hög mot lägre doser inom varje läkemedel.

Metod:

I denna populationsbaserade retrospektiva kohortstudie kommer berättigade deltagare att inkludera äldre vuxna (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) från Ontario som fick utskrivet ett nytt recept för peroral venlafaxin eller duloxetin i öppenvård. I Ontario kommer rekryteringen att ske mellan 1 januari 2008 och 1 december 2025.

Baserat på den ordinerade dagliga dosen vid behandlingsstart kommer individer som påbörjar venlafaxin att kategoriseras i två grupper: låg dos (37,5 mg/dag) och hög dos (>37,5–150 mg/dag). På samma sätt kommer deltagare som påbörjar duloxetin att kategoriseras som låg dos (30 mg/dag) och hög dos (>30–120 mg/dag).

Propensity score-viktning kommer att användas för att säkerställa att båda grupperna är välbalanserade med avseende på en omfattande uppsättning uppmätta baslinjekarakteristika, inklusive doskategori vid behandlingsstart. Separata propensity score-modeller kommer att utvecklas för de sekundära analyserna.

Det primära utfallet kommer att vara en 30-dagars sammansättning av akutmottagningsbesök, sjukhusinläggning eller dödlighet av alla orsaker.

*Bakgrund* Venlafaxin och duloxetin är serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare som vanligtvis ordineras till äldre vuxna med låg njurfunktion för större depressiv störning, ångest och neuropatisk smärta, över ett spektrum av dagliga doser. Allvarliga biverkningar kopplade till venlafaxin och duloxetin som rapporterats i litteraturen inkluderar hyponatremi, hjärtarytmier, hypotoni, fall och centralnervsystemrelaterade biverkningar som delirium.

Säkerhetsdata om SNRI (venlafaxin och duloxetin) hos patienter med låg njurfunktion är generellt sett begränsade, vilket understryker behovet av en populationsbaserad studie för att bedöma deras verklighetssäkerhetsprofiler och informera om bättre vård.

Att förstå de komparativa och dos-specifika riskerna med att inleda SNRI hos äldre vuxna med låg njurfunktion kan bidra till säkrare läkemedelsordination och förbättra kliniska utfall i denna population.

*Syfte* Finns det en högre 30-dagarsrisk för ett sammansatt utfall av akutmottagningsbesök, sjukhusinläggning eller dödlighet av alla orsaker bland äldre vuxna med låg njurfunktion (eGFR <45 mL/min per 1,73 m² men som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som påbörjar hög dos (venlafaxin >37,5–150 mg/dag eller duloxetin >30–120 mg/dag) jämfört med låg dos (venlafaxin 37,5 mg/dag eller duloxetin 30 mg/dag) SNRI i öppenvårdsmiljö?

*Studiedesign och miljö* Forskarna föreslår en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie med länkade administrativa hälso- och sjukvårdsdata från Ontario. Om Ontariokohorten är för liten för att generera tillförlitliga skattningar kommer forskarna att utöka studien genom att utföra en analys med hjälp av Alberta hälsodata.

Ontario-data kommer att hämtas från ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Det erbjuder säkra, krypterade data på individnivå för Ontario-bor, alla med universell tillgång till sjukhus- och läkartjänster under ett offentligt finansierat, enskild betalares hälso- och sjukvårdssystem. Användningen av data i denna studie är auktoriserad enligt paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, vilket inte kräver granskning av en forskningsetisk nämnd. Informationen som behövs för att analysera de primära utfallen finns tillgänglig i specifika databaser inom ICES-systemet: data om sjukhusinläggningar av alla orsaker finns i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akutmottagningsbesök registreras i National Ambulatory Care Reporting System och dödlighet finns i Registered Persons Database.

Om forskarna fortsätter med att genomföra studien i Alberta och kombinerar resultaten med Ontario, kommer Albertadata att nås via Alberta Kidney Disease Network; denna datamängd slutar omkring 2021.

Forskarna registrerar offentligt studieprotokollet och dokumenterar studiebeskrivningen, designen och statistisk analys innan de genomför utfallsanalyser. Resultaten av denna studie kommer att rapporteras i enlighet med REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) rapporteringsriktlinjer.

*Studiepopulation* Forskarna kommer att inkludera alla äldre vuxna (≥66 år) med eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som fick ett nytt recept för peroral venlafaxin eller duloxetin i öppenvård. Utskrivningsdatumet för receptet kommer att fungera som indexdatum. Endast det första berättigade receptet kommer att inkluderas för att säkerställa unik kohortinträde; varje individ får bara ingå i kohorten en gång.

*Baslinjekarakteristika* Journaler, folkräkningsfiler, sjukhusutskrivningsregister, laboratoriedata och läkarersättningar kommer att tillhandahålla baslinjevariabler, inklusive demografiska egenskaper (som ålder, kön, landsbygdsbosättning, inkomstkvintil för grannskap, etc.), komorbiditeter och läkemedelsanvändning. Baslinjekomorbiditeter och hälso- och sjukvårdsutnyttjande kommer att bedömas med hjälp av 5-års och 1-års tillbakablick från indexdatum. Baslinjeläkemedelsanvändning kommer att bedömas inom 120 dagar före indexdatum.

*Statistisk analysplan* Kategoriska variabler kommer att sammanfattas som frekvenser och proportioner, medan kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas som medelvärden med standardavvikelser (SD) eller medianer med interkvartila intervall (IQR), beroende på lämplighet.

Baslinjekarakteristika kommer att jämföras mellan exponeringsgrupper med standardiserade medeldifferenser (SMD), där ett absolut SMD större än 10% anses indikera en meningsfull obalans. Detta tillvägagångssätt kommer att användas för den primära jämförelsen mellan hög dos (venlafaxin >37,5–150 mg/dag och duloxetin >30–120 mg/dag) och låg dos SNRI (venlafaxin 37,5 mg/dag och duloxetin 30 mg/dag), samt för sekundära jämförelser av låg dos venlafaxin (37,5 mg/dag) mot låg dos duloxetin (30 mg/dag) och mellan hög dos och låg dos inom varje läkemedel.

Balansera jämförelsegrupp: Forskarna kommer att använda invers sannolikhet för behandlingsviktning (IPTW) på propensity score för att balansera baslinjekarakteristika mellan exponeringsgrupperna, inklusive prediktorer för venlafaxin- och duloxetinanvändning.

Propensity scores kommer att genereras med en multivariabel logistisk regressionsmodell med alla baslinjekarakteristika.

Genomsnittlig behandlingseffekt hos de behandlade (ATT) vikter kommer att användas, där patienter i låg dos SNRI-gruppen kommer att tilldelas vikter av (propensity score / [1 - propensity score]), och patienter i hög dos SNRI-gruppen kommer att tilldelas en vikt på 1. Denna metod producerar en viktad pseudopopulation där fördelningen av uppmätta baslinjekarakteristika i låg dos-gruppen liknar den i hög dos-gruppen. Baslinjekarakteristika kommer att jämföras mellan grupper med standardiserade differenser i både oviktade och viktade urval.

Regressionsanalys: För att utvärdera det primära utfalls sammansatta mått av akutmottagningsbesök, sjukhusinläggning eller dödlighet av alla orsaker kommer forskarna att tillämpa en modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoten (95% konfidensintervall) och binomial regression för att uppskatta riskdifferensen (95% konfidensintervall) med den viktade kohorten, med låg dos-gruppen som referens.

Sekundära analyser:

Forskarna kommer att genomföra oberoende testning för alla sekundära utfall utan att justera för multipla jämförelser. Varje utfall kommer att analyseras och rapporteras oberoende. I linje med bästa praxis kommer det primära utfallet att presenteras med dess P-värde, och forskarna kommer att rapportera alla sekundära utfall med punktskattningar med 95% konfidensintervall.

Ytterligare analyser: Forskarna planerar att genomföra sju ytterligare analyser.

1. Effektmåttmodifiering (EMM):

   För att utvärdera EMM kommer forskarna att utöka kohorten till alla eGFR-nivåer och kategorisera dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45–<60 och <45 mL/min/1,73 m². Baslinjekarakteristika mellan hög dos och låg dos SNRI-grupper kommer att bedömas med standardiserade differenser för alla njurfunktionskategorier kombinerat, och inom var och en av de tre eGFR-kategorierna (≥60, 45–<60 och <45 mL/min/1,73 m²).

   För att ytterligare balansera baslinjekarakteristika mellan hög dos och låg dos SNRI-grupper kommer forskarna att tillämpa IPTW-metoden (beskriven ovan), baserat på propensity scores för alla eGFR-kategorier kombinerat och inom var och en av de tre eGFR-kategorierna.

   EMM på den absoluta skalan för det primära sammansatta utfallet (30-dagars sammansatt utfall av akutmottagningsbesök, sjukhusinläggning eller dödlighet av alla orsaker) kommer att undersökas över tre baslinje-eGFR-kategorier.

   EMM kommer att bedömas på både additiva och multiplikativa skalor. För additiv interaktion kommer forskarna att använda binomial regression med en identitetslänk för att uppskatta riskdifferenser, inklusive en interaktionsterm mellan hög dos SNRI och låg dos SNRI och eGFR-strata.

   För multiplikativ interaktion kommer forskarna att använda modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoter, inklusive en interaktionsterm mellan venlafaxin och duloxetin och eGFR-strata.

2. Vårt intresse för att undersöka säkerheten hos serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (venlafaxin och duloxetin) hos äldre vuxna med låg njurfunktion härrör från högkapacitetsberäkningsanalys där forskarna utförde 700+ populationsbaserade, nyanvändarkohortstudier, var och en jämförde 74 akuta (30-dagars) utfall över strata av njurfunktion. I denna analys jämfördes venlafaxin och duloxetin mot icke-användare, separat; forskarna fann tecken på skada, vilket fick oss att påbörja den aktuella studien. Högkapacitetsanalysen kördes med Ontario-data från 1 januari 2008 till 1 mars 2020. För att bekräfta resultat, när det inte finns någon överlappning, kommer forskarna att utföra analysen med begränsning av kohorten efter 1 mars 2020.

   Undersök om associationen mellan hög dos SNRI mot låg dos SNRI och det primära utfallet är annorlunda (modifierad) i 2 periodkategorier (perioden före slutdatum för högkapacitetsberäkning och perioden efter slutdatum för högkapacitetsberäkning).

   Forskarna kommer att utföra analys begränsad till icke-överlappningsperioden, dvs. efter 1 mars 2020.

3. Beräkna hazardkvoten för alla utfall inom 30 dagar, vilket illustrerar interventionens effekt på varje utfall över tid. Forskarna förväntar sig att hazardkvotresultaten liknar riskkvoter. Även om skillnaden mellan hazardkvoter och riskkvoter kan vara minimal över en kort uppföljningsperiod, erbjuder hazardkvoten ytterligare insikt genom att ta hänsyn till tid-till-händelseanalys.
4. Jämför SNRI-användare (låg dos och hög dos SNRI separat) med icke-användare av SNRI, separat, för att kontextualisera storleken och riktningen av risken som observerats i dosjämförelseanalysen. Denna analys kommer att följa en ny användardesign och tillämpa propensity score-viktning för att balansera baslinjekarakteristika mellan studieläkemedel och icke-användare.
5. Forskarna kommer att utföra E-värdeanalyser för att bestämma den minsta associationsstyrka en omättad förväxlingsfaktor skulle behöva med både läkemedlet och utfallsintresset (medan man justerar för uppmätta kovariater) för att eliminera den observerade associationen.

6. Bland patienter med låg njurfunktion (eGFR <45 mL/min/1,73 m²) kommer forskarna att genomföra förutbestämda subgruppsanalyser för att undersöka om associationen mellan venlafaxin mot duloxetinanvändare och det 30-dagars primära sammansatta utfallet skiljer sig mellan kliniskt relevanta subgrupper.

   Subgrupper kommer att definieras av baslinje-eGFR-kategori (30–<45 och <30 mL/min/1,73 m²), baslinjeboende i långtidsvård, ångest och depression, demens och bipolär störning. Effektmåttmodifiering kommer att bedömas på både additiva och multiplikativa skalor med hjälp av interaktionstermer i viktade regressionsmodeller.

7. Forskarna kommer att genomföra ytterligare analyser för att undersöka om associationen med det primära 30-dagars sammansatta utfallet skiljer sig mellan dos-specifika grupper av SNRI (venlafaxin och duloxetin) bland patienter med låg njurfunktion. De planerade dos-specifika jämförelserna kommer att inkludera: (i) låg dos venlafaxin mot låg dos duloxetin, (ii) låg dos mot hög dos duloxetin, (iii) låg dos mot hög dos venlafaxin.

   • Kombinera utfallsresultat från Ontario och Alberta* Detta tillvägagångssätt kommer endast att användas om forskarna fortsätter med att genomföra analysen i Alberta. Integritetsskyddande metod: Forskarna planerar att använda en integritetsskyddande Cox-baserad metod för att uppskatta riskkvoter i flerplatsstudier där data på individnivå inte kan delas på grund av integritetsbegränsningar. Den föreslagna metoden kräver endast en enda överföring av sammanfattningsnivåutdata från varje provins till forskningsteamet. Den producerar resultat identiska med dem från en motsvarande log-binomial regression med kombinerade data på individnivå. Metoden utvecklades genom att anpassa riskuppsättningstabellmetoden för överlevnadsutfall, antagande stratifierade, provinsspecifika baslinjerisker, och tillåter förväxlingsmildrande strategier, såsom propensity score-matchning eller viktning, att tillämpas individuellt i varje provins. Varje provins kommer oberoende att beräkna dessa sammanfattningstabeller med sina data på individnivå. Sammanfattningsnivå riskuppsättningstabeller genererade i Alberta kommer att delas i en enda dataöverföring till den samordnande platsens analytiker, som kommer att använda dem för att uppskatta de kombinerade riskkvoterna och 95% konfidensintervall. Detta kommer att möjliggöra robust, konsekvent analys samtidigt som dataintegriteten bevaras och regelverkskrav uppfylls. För att följa integritetsregler för att minimera risken för identifiering av någon individ, kommer antalet individer i alla manuskript att undertryckas i fallet med 5 eller färre deltagare (rapporteras som ≤5). Alla teammedlemmar kommer att underteckna alla nödvändiga datakonfidentialitets- och dataanvändningsavtal.