Serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere og risikoen for alvorlige bivirkninger

Venlafaxin og duloxetin er serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI'er), der almindeligvis ordineres til ældre voksne ved depression, angst og neuropatisk smerte.

Begge lægemidler metaboliseres i leveren, og deres udskillelse involverer nyrevejen. Klarensen af venlafaxin og duloxetin kan være nedsat hos patienter med lav nyrefunktion, hvilket fører til øget systemisk eksponering. Brug af venlafaxin og duloxetin hos ældre voksne med lav nyrefunktion kan øge risikoen for alvorlige bivirkninger.

Den mest almindelige måling til vurdering af nyrefunktion i rutinemæssig klinisk praksis er den estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR), udtrykt i laboratorierapporter som mL/min/1,73 m². En normal eGFR er >90 mL/min/1,73 m², og en værdi <45 mL/min/1,73 m² betragtes som lav.

Forskerne har til formål at gennemføre en populationsbaseret kohortestudie blandt ældre voksne med lav nyrefunktion i Ontario, hvor risikoen for alvorlige bivirkninger sammenlignes mellem dem, der starter på højdosis SNRI'er - venlafaxin (>37,5-150 mg/dag) eller duloxetin (>30-120 mg/dag), versus lavdosis SNRI'er - venlafaxin (37,5 mg/dag) eller duloxetin (30 mg/dag) i ambulant regi. Sekundære analyser vil evaluere lavdosis venlafaxin (37,5 mg/dag) versus lavdosis duloxetin (30 mg/dag) og høje versus lavere doser inden for hvert lægemiddel.

Metoder:

I denne populationsbaserede retrospektive kohortestudie vil berettigede deltagere omfatte ældre voksne (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation) fra Ontario, der fik udleveret en ny ambulant recept på oral venlafaxin eller duloxetin. I Ontario vil indsamling finde sted mellem 1. januar 2008 og 1. december 2025.

Baseret på den ordinerede daglige dosis ved behandlingsstart vil personer, der starter på venlafaxin, blive kategoriseret i to grupper: lavdosis (37,5 mg/dag) og højdosis (>37,5-150 mg/dag). Tilsvarende vil deltagere, der starter på duloxetin, blive kategoriseret som lavdosis (30 mg/dag) og højdosis (>30-120 mg/dag) grupper.

Propensity score-vegtning vil blive anvendt for at sikre, at begge grupper er velbalancerede på et omfattende sæt af målte baselinekarakteristika, inklusive dosiskategorien ved behandlingsstart. Separate propensity score-modeller vil blive udviklet til de sekundære analyser.

Det primære udfald vil være et 30-dages sammensat udfald af akutmodtagelsesbesøg, indlæggelse eller dødelighed af alle årsager.

*Baggrund* Venlafaxin og duloxetin er serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere, der almindeligvis ordineres til ældre voksne med lav nyrefunktion ved større depressiv lidelse, angst og neuropatisk smerte, over et spektrum af daglige doser. Alvorlige bivirkninger forbundet med venlafaxin og duloxetin rapporteret i litteraturen inkluderer hyponatremi, hjertearytmier, hypotension, fald og centralnervesystem-relaterede bivirkninger såsom delirium.

Overordnet set er sikkerhedsdata for SNRI'er (venlafaxin og duloxetin) hos patienter med lav nyrefunktion begrænsede, hvilket understreger behovet for en populationsbaseret undersøgelse for at vurdere deres sikkerhedsprofil i den virkelige verden og informere om bedre pleje.

Forståelse af de komparative og dosis-specifikke risici ved at starte SNRI'er hos ældre voksne med lav nyrefunktion kan bidrage til at informere om sikrere ordinering og forbedre kliniske udfald i denne population.

*Formål* Er der en højere 30-dages risiko for et sammensat udfald af akutmodtagelsesbesøg, indlæggelse eller dødelighed af alle årsager blandt ældre voksne med lav nyrefunktion (en eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m², men som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der starter på højdosis (venlafaxin >37,5-150 mg/dag eller duloxetin >30-120 mg/dag) versus lavdosis (venlafaxin 37,5 mg/dag eller duloxetin 30 mg/dag) SNRI'er i ambulant regi?

*Studiedesign og -setting* Forskerne foreslår en populationsbaseret retrospektiv kohortestudie ved brug af sammenkædede administrative sundhedsdata fra Ontario. Hvis Ontariokohorten er for lille til at generere pålidelige estimater, vil forskerne udvide undersøgelsen ved at udføre en analyse ved brug af Alberta sundhedsadministrative data.

Ontario-data vil blive hentet fra ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Det tilbyder sikre, krypterede data på individniveau for Ontario-borgere, alle med universel adgang til hospitals- og lægetjenester under et statsfinansieret, enkeltbetaler-sundhedssystem. Brugen af data i denne undersøgelse er autoriseret under paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke kræver gennemgang af en forskningsetisk komité. Den information, der er nødvendig for at analysere de primære udfald, er tilgængelig i specifikke databaser inden for ICES-systemet: data om indlæggelser af alle årsager er tilgængelige i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akutmodtagelsesbesøg registreres i National Ambulatory Care Reporting System, og dødelighed er tilgængelig i Registered Persons Database.

Hvis forskerne fortsætter med at gennemføre undersøgelsen i Alberta og kombinerer resultaterne med Ontario, vil Alberta-data blive tilgået gennem Alberta Kidney Disease Network; dette datasæt slutter omkring 2021.

Forskerne offentliggør studieprotokollen og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analyse før udførsel af udfaldsanalyser. Resultaterne af denne undersøgelse vil blive rapporteret i overensstemmelse med REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) rapporteringsretningslinjer.

*Studiepopulation* Forskerne vil inkludere alle ældre voksne (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der modtog en ny ambulant recept på oral venlafaxin eller duloxetin. Udlæveringsdatoen for recepten vil tjene som indeksdatoen. Kun den første berettigede recept vil blive inkluderet for at sikre unikt kohortindtræden; hvert individ kan kun indgå i kohorten én gang.

*Baselinekarakteristika* Sundhedsjournaler, folketællingsfiler, hospitalsudskrivningsjournaler, laboratoriedata og lægeregninger vil give baselinevariable, inklusive demografiske karakteristika (såsom alder, køn, landlighed, indkomstkvintil i nabolaget, etc.), komorbiditeter og medicinanvendelse. Baselinekomorbiditeter og sundhedsudnyttelse vil blive vurderet ved brug af 5-års og 1-års tilbageblikperioder fra indeksdatoen. Baselinemedicinanvendelse vil blive vurderet inden for 120 dage før indeksdatoen.

*Statistisk analyseplan* Kategoriske variable vil blive opsummeret som frekvenser og proportioner, mens kontinuerte variable vil blive opsummeret som gennemsnit med standardafvigelser (SD'er) eller medianer med interkvartilrækkevidder (IQR'er), som passende.

Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem eksponeringsgrupper ved brug af standardiserede middelforskelle (SMD'er), hvor en absolut SMD større end 10% betragtes som indikativ for en meningsfuld ubalance. Denne tilgang vil blive anvendt til den primære sammenligning mellem højdosis (venlafaxin >37,5-150 mg/dag og duloxetin >30-120 mg/dag) og lavdosis SNRI'er (venlafaxin 37,5 mg/dag og duloxetin 30 mg/dag), såvel som til sekundære sammenligninger af lavdosis venlafaxin (37,5 mg/dag) versus lavdosis duloxetin (30 mg/dag), og mellem højdosis og lavdosis inden for hvert lægemiddel.

Balancering af sammenligningsgruppe: Forskerne vil bruge invers sandsynlighed for behandlingsvegtning (IPTW) på propensity score for at balancere baselinekarakteristika mellem eksponeringsgrupperne, inklusive prædiktorer for venlafaxin- og duloxetinanvendelse.

Propensity scores vil blive genereret ved brug af en multivariabel logistisk regressionsmodel med alle baselinekarakteristika.

Average treatment effect in the treated (ATT) vægte vil blive anvendt, hvor patienter i lavdosis SNRI-gruppen vil blive tildelt vægte på (propensity score / [1 - propensity score]), og patienter i højdosis SNRI-gruppen vil blive tildelt en vægt på 1. Denne metode producerer en vægtet pseudopopulation, hvor fordelingen af målte baselinekarakteristika i lavdosisgruppen ligner den i højdosisgruppen. Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem grupper ved brug af standardiserede forskelle i både uvejede og vejede prøver.

Regressionsanalyse: For at evaluere det primære udfaldssammensatte mål for akutmodtagelsesbesøg, indlæggelse eller dødelighed af alle årsager, vil forskerne anvende en modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoforholdet (95% konfidensintervaller) og binomial regression for at estimere risikoforskellen (95% konfidensintervaller) ved brug af den vejede kohorte, med lavdosisgruppen som reference.

Sekundære analyser:

Forskerne vil udføre uafhængig testning for alle sekundære udfald uden justering for multiple sammenligninger. Hvert udfald vil blive analyseret og rapporteret uafhængigt. I overensstemmelse med bedste praksis vil det primære udfald blive præsenteret med sin P-værdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære udfald ved brug af punktskøn med 95% konfidensintervaller.

Yderligere analyser: Forskerne planlægger at gennemføre syv yderligere analyser.

1. Effektmålmodifikation (EMM):

   For at evaluere EMM vil forskerne udvide kohorten til alle eGFR-niveauer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m². Baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosis SNRI-grupper vil blive vurderet ved brug af standardiserede forskelle for alle nyrefunktionskategorier kombineret og inden for hver af de tre eGFR-kategorier (≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m²).

   For yderligere at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosis SNRI-grupper vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), baseret på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombineret og inden for hver af de tre eGFR-kategorier.

   EMM på den absolutte skala for det primære sammensatte udfald (30-dages sammensat udfald af akutmodtagelsesbesøg, indlæggelse eller dødelighed af alle årsager) vil blive undersøgt på tværs af tre baseline eGFR-kategorier.

   EMM vil blive vurderet på både den additive og multiplikative skala. For additiv interaktion vil forskerne bruge binomial regression med et identitetslink for at estimere risikoforskelle, inklusive et interaktionsterm mellem højdosis SNRI'er og lavdosis SNRI'er og eGFR-strata.

   For multiplikativ interaktion vil forskerne bruge modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoforhold, inklusive et interaktionsterm mellem venlafaxin og duloxetin og eGFR-strata.

2. Vores interesse i at undersøge sikkerheden af serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere (venlafaxin og duloxetin) hos ældre voksne med lav nyrefunktion stammer fra højtydende beregningsanalyse, hvor forskerne udførte 700+ populationsbaserede, nybruger-kohortestudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dages) udfald på tværs af nyrefunktionsstrata. I denne analyse blev venlafaxin og duloxetin sammenlignet med ikke-brugere separat; forskerne fandt tegn på skade, hvilket fik os til at iværksætte den nuværende undersøgelse. Højtydende analyse blev kørt ved brug af Ontario-data fra 1. januar 2008 til 1. marts 2020. For at bekræfte resultaterne, når der ikke er overlap, vil forskerne udføre analysen ved at begrænse kohorten efter 1. marts 2020.

   Undersøg om sammenhængen mellem højdosis SNRI'er versus lavdosis SNRI'er og det primære udfald er forskellig (modificeret) i 2 periodekategorier (perioden før slutdatoen for højtydende beregning og perioden efter slutdatoen for højtydende beregning).

   Forskerne vil udføre analyse begrænset til ikke-overlappende periode, dvs. efter 1. marts 2020.

3. Beregn hazard ratio for alle udfald inden for 30 dage, der illustrerer interventionens effekt på hvert udfald over tid. Forskerne forventer hazard ratio-resultater svarende til risikoforhold. Selvom forskellen mellem hazard ratio og risikoforhold kan være minimal over en kort opfølgningsperiode, tilbyder hazard ratio yderligere indsigt ved at tage højde for tid-til-begivenhed-analyse.
4. Sammenlign SNRI-brugere (lavdosis og højdosis SNRI'er separat) med ikke-brugere af SNRI'er separat for at kontekstualisere størrelsen og retningen af risiko observeret i dosis-sammenligningsanalysen. Denne analyse vil følge et nybruger-design og anvende propensity score-vegtning for at balancere baselinekarakteristika mellem studielægemidler og ikke-brugere.
5. Forskerne vil udføre E-værdianalyser for at bestemme den minimale associationsstyrke en umålt forvirrende variabel ville have brug for med både receptpligtigt lægemiddel og udfaldet af interesse (mens der justeres for målte kovariater) for at eliminere den observerede association.

6. Blandt patienter med lav nyrefunktion (eGFR <45 mL/min/1,73 m²) vil forskerne udføre forudbestemte undergruppanalyser for at undersøge, om sammenhængen mellem venlafaxin versus duloxetin-brugere og det 30-dages primære sammensatte udfald varierer på tværs af klinisk relevante undergrupper.

   Undergrupper vil blive defineret ved baseline eGFR-kategori (30-<45 og <30 mL/min/1,73 m²), baseline ophold på plejehjem, angst og depression, demens og bipolar lidelse. Effektmålmodifikation vil blive vurderet på både den additive og multiplikative skala ved brug af interaktionstermer i vejede regressionsmodeller.

7. Forskerne vil udføre yderligere analyser for at undersøge, om associationen med det primære 30-dages sammensatte udfald varierer på tværs af dosis-specifikke grupper af SNRI'er (venlafaxin og duloxetin) blandt patienter med lav nyrefunktion. De planlagte dosis-specifikke sammenligninger vil inkludere: (i) lavdosis venlafaxin versus lavdosis duloxetin, (ii) lavdosis versus højdosis duloxetin, (iii) lavdosis versus højdosis venlafaxin.

   • Kombinering af udfaldsresultater fra Ontario og Alberta* Denne tilgang vil kun blive brugt, hvis forskerne fortsætter med at gennemføre analysen i Alberta. Privatlivsbevarende metode: Forskerne planlægger at bruge en privatlivsbevarende Cox-baseret tilgang for at estimere risikoforhold i multistudier, hvor data på individniveau ikke kan deles på grund af privatlivsbegrænsninger. Den foreslåede metode kræver kun en enkelt overførsel af resuméniveau-output fra hver provins til forskningsteamet. Den producerer resultater identiske med dem fra en tilsvarende log-binomial regression med kombineret data på individniveau. Metoden blev udviklet ved at tilpasse risk-set table-tilgangen for overlevelsesudfald, antage stratificerede, provins-specifikke baselinerisici og tillade strategier til reduktion af forvirring, såsom propensity score-matching eller vegtning, der anvendes individuelt i hver provins. Hver provins vil uafhængigt beregne disse resumétabeller ved brug af sine data på individniveau. Resuméniveau risk-set tabeller genereret i Alberta vil blive delt i en enkelt dataoverførsel til koordineringsstedets analytiker, som vil bruge dem til at estimere de kombinerede risikoforhold og 95% konfidensintervaller. Dette vil muliggøre robust, konsistent analyse samtidig med at databeskyttelse opretholdes og regulatorisk overholdelse sikres. For at overholde privatlivsregler for at minimere chancen for identifikation af ethvert individ, undertrykkes antallet af individer i alle manuskripter i tilfælde af 5 eller færre deltagere (rapporteret som ≤5). Alle teammedlemmer vil underskrive eventuelle nødvendige datakonfidentialitets- og databrugsaftaler.