ステージIII肺がんに対する手術前のイパロムリマブおよびトゥボンラリマブ併用化学療法

2024年9月20日現在、イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体の臨床試験は合計16件が開始されています（詳細は治験薬概要書を参照）。 併用抗体による治療を受けた被験者は合計1,160名で、うち766名が単剤療法、394名が併用療法を受けました。

イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体の安全性プロファイルはその治療クラスと一致しており、治療関連のグレード3以上の有害事象の発現率は比較的低いです。 単剤療法試験では、患者の半数以上が併用抗体に関連する治療発現性有害事象を経験しました（77.5％）が、併用抗体関連のグレード3以上の有害事象の発現率は低かったです（25.4％）。 全グレードの免疫関連有害事象（irAE）は患者の47.6％で報告され、主に軽度で、治療後に解消し、管理可能と判断され、グレード3以上の発現率は11.9％でした。 併用抗体と化学療法を併用した試験では、有害事象プロファイルは現在利用可能な免疫チェックポイント阻害剤および標準化学療法薬の確立された有害事象プロファイルと一致していました。 イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体の現在の安全性情報に基づき、試験薬の安全性プロファイルは、現在市販されている主要なPD-1およびCTLA-4免疫チェックポイント阻害剤で示されるものと一般的に一致し、予期せぬ重大な安全性リスクは観察されていません。 試験薬は良好な安全性と忍容性プロファイルを示しています。

肺癌分野では4件の試験が独立して開始され、すべて化学療法との併用をプロトコルに含んでいます。

DUBHE-L-201／QL1706-201試験は、イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体と化学療法±ベバシズマブを併用した進行非小細胞肺癌の第一選択治療としての安全性と有効性を評価する、単一腕、非無作為化、オープンラベル、単一施設の第II相臨床試験です。 試験は5つのコホートに分けられました。 コホート1-4は、EGFR／ALK変異のないIIIB-IV期NSCLCの第一選択治療に焦点を当てました：コホート1は扁平上皮癌患者17名を登録し、併用抗体とパクリタキセルおよびカルボプラチンをQ3Wで2サイクル併用後、併用抗体による維持療法を実施；コホート2は扁平上皮癌患者11名を登録し、併用抗体とパクリタキセルおよびカルボプラチンをQ3Wで4サイクル併用後、併用抗体による維持療法を実施；コホート3は非扁平上皮癌患者12名を登録し、併用抗体とペメトレキセドおよびカルボプラチンをQ3Wで2サイクル併用後、併用抗体による維持療法を実施；コホート4は非扁平上皮癌患者20名を登録し、併用抗体とペメトレキセド、カルボプラチン、ベバシズマブをQ3Wで4サイクル併用後、併用抗体、ペメトレキセド、ベバシズマブによる維持療法を実施。 コホート5は、EGFR-TKI治療後に進行したEGFR感受性変異を持つ非扁平上皮癌患者31名を登録し、併用抗体とペメトレキセド、カルボプラチン、ベバシズマブをQ3Wで4サイクル併用後、併用抗体、ペメトレキセド、ベバシズマブによる維持療法を実施。 治療中止につながったTRAEの発現率は、第一選択コホート1-4で8.3％、EGFR-TKI耐性コホート5で3.2％でした。 第一選択治療では、ORRは45.0％、中央値PFSは6.8カ月、グレード3以上のTRAE発現率は31.7％、 TRSAE発現率は25.0％、投与中断につながったTRAE発現率は63.3％、試験中止につながった発現率は8.3％、死亡につながったTRAEはありませんでした。 EGFR-TKI耐性コホート5では、ORRは54.8％、中央値PFSは8.5カ月、中央値OSは26.5カ月でした。

DUBHE-L-209／QL1706-209試験は、イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体とカルボプラチンおよびエトポシドを併用した進行期小細胞肺癌（ES-SCLC）の第一選択治療としての安全性、忍容性、有効性、PK特性、免疫原性を評価する、単一腕、多施設第II相臨床試験です。 試験は未治療ES-SCLC患者40名を登録しました。 強化治療期には、患者は併用抗体とカルボプラチンおよびエトポシドをQ3Wで4-6サイクル併用後、併用抗体単独による維持療法を受けました。 グレード3以上のTEAE発現率は90％、SAE発現率は50％、irAE発現率は15％、死亡につながったTEAEは5％発生し、治療中止または死亡につながったTRAEはありませんでした。 ORRは89.7％、中央値PFSは5.7カ月でした。

DUBHE-L-303／QL1706-303試験（NCT05690945／CTR20223309）は、PD-L1陰性、ドライバー遺伝子陰性の局所進行または転移性NSCLC患者において、イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体と化学療法の併用と、ティセリズマブと化学療法の併用の有効性と安全性を評価する、無作為化、二重盲検、活性薬対照、多施設第III相臨床試験です。 試験は650名の被験者を登録予定で、1：1の比率で2群に無作為割り付けされます。 試験はスクリーニング期間（ICF署名から初回投与まで≦28日）、治療期間（被験者は治療終了まで試験治療を受ける）、追跡期間（安全性追跡と生存追跡を含む）を含みます。 被験者は、疾患進行、耐容不可能な毒性、同意撤回、非遵守、治験責任医師の判断による中止、またはその他のプロトコル指定理由まで以下のレジメンを受けます（イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体／ティセリズマブ治療は最大2年間［35サイクル］）。 試験群：イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体＋ペメトレキセド＋カルボプラチン（非扁平上皮）、またはイパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体＋パクリタキセル＋カルボプラチン（扁平上皮）を4サイクル後、維持期に移行し、イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体＋ペメトレキセド（非扁平上皮）またはイパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体単独（扁平上皮）を継続。 対照群：ティセリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン（非扁平上皮）、またはティセリズマブ＋パクリタキセル＋カルボプラチン（扁平上皮）を4サイクル後、維持期に移行し、ティセリズマブ＋ペメトレキセド（非扁平上皮）またはティセリズマブ単独（扁平上皮）を継続。

DUBHE-L-304／QL1706-304試験（NCT05487391／CTR20222281）は、EGFR感受性変異およびALK融合遺伝子のない完全切除I-IIIB期NSCLC患者において、イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体とプラチナベース化学療法の併用と、プラセボとプラチナベース化学療法の併用の術後補助療法としての安全性と有効性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設第III相臨床試験です。 この試験は被験者を1：1の比率で2群に無作為割り付けし、各群（試験群と対照群）に約316名の被験者を割り当てます。 被験者は、イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体またはプラセボを、補助化学療法と同時に2-4サイクル受けます。 イパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体またはプラセボは16サイクル投与されますが、以下の場合は除きます：疾患再発；耐容不可能な有害事象；治療継続を妨げる併存疾患；治験責任医師の判断による被験者中止；被験者の同意撤回；被験者の妊娠；試験治療または手順の非遵守；その他の管理上の理由。

要約すると、関連する試験結果に基づき、周術期免疫療法は、手術の困難さを増すことなく、N2期疾患患者のEFSとpCRを有意に改善し、切除可能NSCLC、特に予後不良のIII-N2期疾患患者に対して新たな治療選択肢を提供します。 したがって、この試験プロトコルは、切除可能III-N2b期NSCLCの周術期治療におけるイパロムリマブ／ツボンラリマブ併用抗体と化学療法の併用の有効性と安全性を探求することを目的とし、より効果的で安全な新たな周術期免疫療法レジメンの探求が期待されます。