Iparomlimab och Tuvonralimab plus kemoterapi före operation för steg III lungcancer

Från och med den 20 september 2024 hade totalt 16 kliniska studier av Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen inletts (se Investigator's Brochure för detaljer). Totalt 1 160 försökspersoner hade fått behandling med kombinationsantikroppen, varav 766 fått monoterapi och 394 fått kombinationsterapi.

Säkerhetsprofilen för Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen är förenlig med dess terapeutiska klass, med relativt låg förekomst av behandlingsrelaterade toxiciteter av grad 3 eller högre. I monoterapistudier upplevde mer än hälften av patienterna behandlingsrelaterade biverkningar kopplade till kombinationsantikroppen (77,5 %), men förekomsten av händelser ≥grad 3 relaterade till kombinationsantikroppen var låg (25,4 %). Biverkningar relaterade till immunförsvaret (irAEs) av vilken grad som helst rapporterades hos 47,6 % av patienterna; dessa var främst låggradiga, upplöstes efter behandling och ansågs vara hanterbara, med en förekomst ≥grad 3 på 11,9 %. I studier av kombinationsantikroppen i kombination med kemioterapi var biverkningsprofilen förenlig med de etablerade biverkningsprofilerna för nu tillgängliga immuncheckpoint-hämmare och standardkemoterapeutiska läkemedel. Baserat på den nuvarande säkerhetsinformationen för Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen anses säkerhetsprofilen för det undersökta läkemedlet generellt vara förenlig med den som visas av nu marknadsförda större PD-1- och CTLA-4-immuncheckpoint-hämmare, utan oväntade allvarliga säkerhetsrisker observerade. Det undersökta läkemedlet uppvisar en gynnsam säkerhets- och tolererbarhetsprofil.

Fyra studier har inletts oberoende inom lungcancerområdet, alla med protokoll som involverar kombination med kemioterapi.

DUBHE-L-201/QL1706-201-studien är en enarms, icke-randomiserad, öppen, encentrerad fas II-klinisk studie som utvärderar säkerheten och effekten av Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen i kombination med kemioterapi ± bevacizumab som första linjens behandling för avancerad icke-småcellig lungcancer. Studien delades in i fem kohorter. Kohort 1–4 fokuserade på första linjens behandling för stadium IIIB–IV NSCLC utan EGFR/ALK-förändringar: Kohort 1 inkluderade 17 patienter med skivepitelcancer, behandlade med kombinationsantikroppen i kombination med paclitaxel och karboplatin Q3W i 2 cykler, följt av underhåll med kombinationsantikroppen; Kohort 2 inkluderade 11 patienter med skivepitelcancer, behandlade med kombinationsantikroppen i kombination med paclitaxel och karboplatin Q3W i 4 cykler, följt av underhåll med kombinationsantikroppen; Kohort 3 inkluderade 12 patienter med icke-skivepitelcancer, behandlade med kombinationsantikroppen i kombination med pemetrexed och karboplatin Q3W i 2 cykler, följt av underhåll med kombinationsantikroppen; Kohort 4 inkluderade 20 patienter med icke-skivepitelcancer, behandlade med kombinationsantikroppen i kombination med pemetrexed, karboplatin och bevacizumab Q3W i 4 cykler, följt av underhåll med kombinationsantikroppen, pemetrexed och bevacizumab. Kohort 5 inkluderade 31 patienter med icke-skivepitelcancer med EGFR-känsliga mutationer som hade progress på EGFR-TKI-terapi, behandlade med kombinationsantikroppen i kombination med pemetrexed, karboplatin och bevacizumab Q3W i 4 cykler, följt av underhåll med kombinationsantikroppen, pemetrexed och bevacizumab. Förekomsten av TRAE som ledde till avbrott var 8,3 % i första linjens kohort 1–4 och 3,2 % i EGFR-TKI-resistent kohort 5. I första linjens behandling var ORR 45,0 %, median PFS var 6,8 månader, förekomsten av TRAE ≥grad 3 var 31,7 %, TRSAE-förekomst var 25,0 %, förekomsten av TRAE som ledde till dosavbrott var 63,3 %, förekomsten som ledde till studieavbrott var 8,3 %, och inga TRAE ledde till dödsfall. I EGFR-TKI-resistent kohort 5 var ORR 54,8 %, median PFS var 8,5 månader och median OS var 26,5 månader.

DUBHE-L-209/QL1706-209-studien är en enarms, multicentrerad fas II-klinisk studie av Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen i kombination med karboplatin och etoposid som första linjens behandling för extensivt småcellig lungcancer (ES-SCLC), utformad för att utvärdera säkerhet, tolererbarhet, effekt, PK-egenskaper och immunogenicitet. Studien inkluderade totalt 40 patienter med obehandlad ES-SCLC. Under intensivbehandlingsfasen fick patienterna kombinationsantikroppen i kombination med karboplatin och etoposid Q3W i 4–6 cykler, följt av underhåll med endast kombinationsantikroppen. Förekomsten av TEAE ≥grad 3 var 90 %, SAE-förekomst var 50 %, irAE-förekomst var 15 %, TEAE som ledde till dödsfall förekom hos 5 %, och inga TRAE ledde till avbrott eller dödsfall. ORR var 89,7 % och median PFS var 5,7 månader.

DUBHE-L-303/QL1706-303-studien (NCT05690945/CTR20223309) är en randomiserad, dubbelblind, aktivkontrollerad, multicentrerad fas III-klinisk studie utformad för att utvärdera effekten och säkerheten av Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen i kombination med kemioterapi jämfört med tislelizumab i kombination med kemioterapi hos patienter med PD-L1-negativ, drivgennegativ lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC. Studien planerar att inkludera 650 försökspersoner, randomiserade 1:1 i två grupper. Studien inkluderar en screeningsperiod (≤28 dagar från ICF-signering till första dos), en behandlingsperiod (försökspersoner får studibehandling till behandlingens slut) och en uppföljningsperiod (inklusive säkerhetsuppföljning och överlevnadsuppföljning). Försökspersoner kommer att få följande regimen tills sjukdomsprogress, outhärdlig toxicitet, återkallat samtycke, bristande följsamhet, undersökarens beslut om utdragning eller andra protokoll-specifika skäl (Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen/tislelizumab-behandling i maximalt 2 år [35 cykler]). Experimentell grupp: Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikropp + pemetrexed + karboplatin (icke-skivepitel), eller Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikropp + paclitaxel + karboplatin (skivepitel), i 4 cykler, sedan in i underhållsfas, fortsätt med Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikropp + pemetrexed (icke-skivepitel) eller endast Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikropp (skivepitel). Kontrollgrupp: Tislelizumab + pemetrexed + karboplatin (icke-skivepitel), eller tislelizumab + paclitaxel + karboplatin (skivepitel), i 4 cykler, sedan in i underhållsfas, fortsätt med tislelizumab + pemetrexed (icke-skivepitel) eller endast tislelizumab (skivepitel).

DUBHE-L-304/QL1706-304-studien (NCT05487391/CTR20222281) är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicentrerad fas III-klinisk studie som utvärderar säkerheten och effekten av Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen i kombination med platina-baserad kemioterapi jämfört med placebo i kombination med platina-baserad kemioterapi som adjuvansbehandling hos patienter med helt resecerad stadium I–IIIB NSCLC utan EGFR-känsliga mutationer och ALK-fusionsgener. Denna studie randomiserar försökspersoner 1:1 i två grupper, med cirka 316 försökspersoner i varje grupp (experimentell och kontroll). Försökspersoner kommer att få antingen Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen eller placebo, samtidigt som adjuvanskemoterapi i 2–4 cykler. Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen eller placebo kommer att administreras i 16 cykler, om inte: sjukdomsåterfall; outhärdliga biverkningar; interkurrent sjukdom som förhindrar fortsatt behandling; undersökarens beslut att dra tillbaka försökspersonen; försökspersonens återkallande av samtycke; försökspersonens graviditet; bristande följsamhet med försöksbehandling eller procedurer; andra administrativa skäl.

Sammanfattningsvis, baserat på relevanta studieresultat, kan perioperativ immunterapi signifikant förbättra EFS och pCR hos patienter med N2-stadiumssjukdom utan att öka operationssvårigheten, vilket ger ett nytt behandlingsalternativ för patienter med resecerbar NSCLC, särskilt de med sämre prognos stadium III-N2-sjukdom. Därför syftar detta studieprotokoll till att utforska effekten och säkerheten av Iparomlimab/Tuvonralimab-kombinationsantikroppen i kombination med kemioterapi i den perioperativa behandlingen av resecerbar stadium III-N2b NSCLC, med förväntan att utforska en mer effektiv och säkrare ny perioperativ immunterapiregimen.