Iparomlimab a Tuvonralimab plus chemoterapie před operací u karcinomu plic III. stadia

K 20. září 2024 bylo zahájeno celkem 16 klinických studií kombinované protilátky Iparomlimab/Tuvonralimab (podrobnosti viz Informační brožura pro výzkumníka).
Celkem 1 160 subjektů dostalo léčbu kombinovanou protilátkou, z toho 766 monoterapii a 394 kombinační terapii.

Bezpečnostní profil kombinované protilátky Iparomlimab/Tuvonralimab je v souladu s její terapeutickou třídou, s relativně nízkou incidencí léčbou podmíněných toxicit stupně 3 nebo vyšších.
Ve studiích monoterapie zaznamenalo více než polovina pacientů nežádoucí příhody související s léčbou kombinovanou protilátkou (77,5 %), ale incidence událostí ≥ stupně 3 souvisejících s kombinovanou protilátkou byla nízká (25,4 %).
Imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAEs) jakéhokoli stupně byly hlášeny u 47,6 % pacientů; byly převážně nízkého stupně, vyřešily se po léčbě a byly považovány za zvládnutelné, s incidencí ≥ stupně 3 ve výši 11,9 %.
Ve studiích kombinované protilátky v kombinaci s chemoterapií byl profil AE v souladu s etablovanými profily AE současně dostupných inhibitorů imunitních kontrolních bodů a standardních chemoterapeutik.
Na základě současných bezpečnostních informací o kombinované protilátce Iparomlimab/Tuvonralimab je bezpečnostní profil zkoumaného léčiva obecně považován za konzistentní s profilem současně uvedených hlavních inhibitorů imunitních kontrolních bodů PD-1 a CTLA-4, bez pozorovaných neočekávaných závažných bezpečnostních rizik.
Zkoumané léčivo vykazuje příznivý bezpečnostní a toleranční profil.

V oblasti karcinomu plic byly nezávisle zahájeny čtyři studie, všechny s protokoly zahrnujícími kombinaci s chemoterapií.

Studie DUBHE-L-201/QL1706-201 je jednoramenná, nerandomizovaná, otevřená, jednocentrová klinická studie fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost kombinované protilátky Iparomlimab/Tuvonralimab v kombinaci s chemoterapií ± bevacizumabem jako léčby první linie pro pokročilý nemalobuněčný karcinom plic.
Studie byla rozdělena do pěti kohort.
Kohorty 1-4 se zaměřovaly na léčbu první linie pro NSCLC stadia IIIB-IV bez alterací EGFR/ALK: Kohorta 1 zahrnula 17 pacientů se skvamocelulárním karcinomem, léčených kombinovanou protilátkou v kombinaci s paclitaxelem a karboplatinou Q3W po 2 cykly, následovanou udržovací léčbou kombinovanou protilátkou; Kohorta 2 zahrnula 11 pacientů se skvamocelulárním karcinomem, léčených kombinovanou protilátkou v kombinaci s paclitaxelem a karboplatinou Q3W po 4 cykly, následovanou udržovací léčbou kombinovanou protilátkou; Kohorta 3 zahrnula 12 pacientů s nemalobuněčným karcinomem, léčených kombinovanou protilátkou v kombinaci s pemetrexedem a karboplatinou Q3W po 2 cykly, následovanou udržovací léčbou kombinovanou protilátkou; Kohorta 4 zahrnula 20 pacientů s nemalobuněčným karcinomem, léčených kombinovanou protilátkou v kombinaci s pemetrexedem, karboplatinou a bevacizumabem Q3W po 4 cykly, následovanou udržovací léčbou kombinovanou protilátkou, pemetrexedem a bevacizumabem.
Kohorta 5 zahrnula 31 pacientů s nemalobuněčným karcinomem nesoucích EGFR-senzitivní mutace, u kterých došlo k progresi po léčbě EGFR-TKI, léčených kombinovanou protilátkou v kombinaci s pemetrexedem, karboplatinou a bevacizumabem Q3W po 4 cykly, následovanou udržovací léčbou kombinovanou protilátkou, pemetrexedem a bevacizumabem.
Incidence TRAE vedoucích k ukončení léčby byla 8,3 % v kohortách první linie 1-4 a 3,2 % v kohortě rezistentní na EGFR-TKI 5.
V léčbě první linie byla ORR 45,0 %, medián PFS byl 6,8 měsíce, incidence TRAE ≥ stupně 3 byla 31,7 %,
incidence TRSAE byla 25,0 %, incidence TRAE vedoucích k přerušení dávkování byla 63,3 %, incidence vedoucí k ukončení studie byla 8,3 % a žádné TRAE nevedly k úmrtí.
V kohortě rezistentní na EGFR-TKI 5 byla ORR 54,8 %, medián PFS byl 8,5 měsíce a medián OS byl 26,5 měsíce.

Studie DUBHE-L-209/QL1706-209 je jednoramenná, multicentrická klinická studie fáze II kombinované protilátky Iparomlimab/Tuvonralimab v kombinaci s karboplatinou a etoposidem jako léčby první linie pro extenzivní stádium malobuněčného karcinomu plic (ES-SCLC), navržená k vyhodnocení bezpečnosti, tolerance, účinnosti, PK charakteristik a imunogenicity.
Studie zahrnula celkem 40 pacientů s neléčeným ES-SCLC.
Během intenzivní léčebné fáze pacienti dostávali kombinovanou protilátku v kombinaci s karboplatinou a etoposidem Q3W po 4-6 cyklů, následovanou udržovací léčbou pouze kombinovanou protilátkou.
Incidence TEAE ≥ stupně 3 byla 90 %, incidence SAE byla 50 %, incidence irAE byla 15 %, TEAE vedoucí k úmrtí se vyskytly u 5 % a žádné TRAE nevedly k ukončení léčby nebo úmrtí.
ORR byla 89,7 % a medián PFS byl 5,7 měsíce.

Studie DUBHE-L-303/QL1706-303 (NCT05690945 / CTR20223309) je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná, multicentrická klinická studie fáze III navržená k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti kombinované protilátky Iparomlimab/Tuvonralimab v kombinaci s chemoterapií versus tislelizumab v kombinaci s chemoterapií u pacientů s PD-L1 negativním, driver gen negativním lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC.
Studie plánuje zařadit 650 subjektů, randomizovaných 1:1 do dvou skupin.
Studie zahrnuje screeningové období (≤28 dní od podpisu ICF do první dávky), léčebné období (subjekty dostávají studijní léčbu až do ukončení léčby) a sledovací období (včetně bezpečnostního sledování a sledování přežití).
Subjekty budou dostávat následující režimy až do progrese onemocnění, nesnesitelné toxicity, odvolání souhlasu, nedodržení, rozhodnutí výzkumníka o ukončení nebo jiných důvodů specifikovaných protokolem (léčba kombinovanou protilátkou Iparomlimab/Tuvonralimab/tislelizumabem maximálně po dobu 2 let [35 cyklů]).
Experimentální skupina: Kombinovaná protilátka Iparomlimab/Tuvonralimab + pemetrexed + karboplatina (nemalobuněčný), nebo kombinovaná protilátka Iparomlimab/Tuvonralimab + paclitaxel + karboplatina (skvamocelulární), po 4 cykly, poté vstup do udržovací fáze, pokračování s kombinovanou protilátkou Iparomlimab/Tuvonralimab + pemetrexed (nemalobuněčný) nebo pouze kombinovanou protilátkou Iparomlimab/Tuvonralimab (skvamocelulární).
Kontrolní skupina: Tislelizumab + pemetrexed + karboplatina (nemalobuněčný), nebo tislelizumab + paclitaxel + karboplatina (skvamocelulární), po 4 cykly, poté vstup do udržovací fáze, pokračování s tislelizumabem + pemetrexed (nemalobuněčný) nebo pouze tislelizumabem (skvamocelulární).

Studie DUBHE-L-304/QL1706-304 (NCT05487391/CTR20222281) je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie fáze III hodnotící bezpečnost a účinnost kombinované protilátky Iparomlimab/Tuvonralimab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny versus placeba v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny jako adjuvantní terapie u pacientů s kompletně resekovaným NSCLC stadia I-IIIB bez EGFR-senzitivních mutací a ALK fúzních genů.
Tato studie randomizuje subjekty 1:1 do dvou skupin, s přibližně 316 subjekty v každé skupině (experimentální a kontrolní).
Subjekty budou dostávat buď kombinovanou protilátku Iparomlimab/Tuvonralimab, nebo placebo, současně s adjuvantní chemoterapií po 2-4 cykly.
Kombinovaná protilátka Iparomlimab/Tuvonralimab nebo placebo bude podávána po 16 cyklů, pokud nedojde k: recidivě onemocnění; nesnesitelným nežádoucím příhodám; interkurentnímu onemocnění bránícímu pokračování léčby; rozhodnutí výzkumníka o ukončení subjektu; odvolání souhlasu subjektem; těhotenství subjektu; nedodržení studijní léčby nebo procedur; jiným administrativním důvodům.

Shrnuto, na základě relevantních výsledků studií může perioperativní imunoterapie významně zlepšit EFS a pCR u pacientů s onemocněním stadia N2 bez zvýšení chirurgické obtížnosti, poskytujíc novou léčebnou možnost pro pacienty s resekovatelným NSCLC, zejména pro ty s horší prognózou onemocnění stadia III-N2.
Proto tento studijní protokol usiluje o prozkoumání účinnosti a bezpečnosti kombinované protilátky Iparomlimab/Tuvonralimab v kombinaci s chemoterapií v perioperativní léčbě resekovatelného NSCLC stadia III-N2b, s očekáváním prozkoumání účinnějšího a bezpečnějšího nového režimu perioperativní imunoterapie.