Iparomlimab 和 Tuvonralimab 联合化疗用于 III 期肺癌手术前治疗

截至2024年9月20日，已启动伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体共计16项临床研究（详见研究者手册）。 共有1,160名受试者接受了该联合抗体治疗，其中766名接受单药治疗，394名接受联合治疗。

伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体的安全性特征与其治疗类别一致，治疗相关的3级或以上毒性发生率相对较低。 在单药治疗研究中，超过一半的患者出现了与该联合抗体相关的治疗期间不良事件（77.5%），但与该联合抗体相关的≥3级事件发生率较低（25.4%）。 任何级别的免疫相关不良事件（irAE）在47.6%的患者中报告；这些事件主要为低级别，治疗后缓解，被认为可管理，≥3级发生率为11.9%。 在该联合抗体联合化疗的研究中，不良事件特征与现有免疫检查点抑制剂和标准化疗药物的已知不良事件特征一致。 基于当前伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体的安全性信息，研究药物的安全性特征被认为总体上与目前市售的主要PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂表现一致，未观察到意外的严重安全风险。 研究药物显示出良好的安全性和耐受性特征。

在肺癌领域已独立启动了四项研究，所有方案均涉及与化疗联合。

DUBHE-L-201/QL1706-201研究是一项单臂、非随机、开放标签、单中心的II期临床研究，评估伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体联合化疗±贝伐珠单抗作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的安全性和有效性。 该研究分为五个队列。 队列1-4专注于无EGFR/ALK改变的IIIB-IV期NSCLC一线治疗：队列1入组17名鳞癌患者，接受联合抗体联合紫杉醇和卡铂Q3W治疗2个周期，随后用联合抗体维持；队列2入组11名鳞癌患者，接受联合抗体联合紫杉醇和卡铂Q3W治疗4个周期，随后用联合抗体维持；队列3入组12名非鳞癌患者，接受联合抗体联合培美曲塞和卡铂Q3W治疗2个周期，随后用联合抗体维持；队列4入组20名非鳞癌患者，接受联合抗体联合培美曲塞、卡铂和贝伐珠单抗Q3W治疗4个周期，随后用联合抗体、培美曲塞和贝伐珠单抗维持。 队列5入组31名携带EGFR敏感突变且在EGFR-TKI治疗后进展的非鳞癌患者，接受联合抗体联合培美曲塞、卡铂和贝伐珠单抗Q3W治疗4个周期，随后用联合抗体、培美曲塞和贝伐珠单抗维持。 在队列1-4的一线治疗中，导致停药的治疗相关不良事件发生率为8.3%，在EGFR-TKI耐药的队列5中为3.2%。 在一线治疗中，客观缓解率为45.0%，中位无进展生存期为6.8个月，≥3级治疗相关不良事件发生率为31.7%， 治疗相关严重不良事件发生率为25.0%，导致剂量中断的治疗相关不良事件发生率为63.3%，导致研究停药的发生率为8.3%，无治疗相关不良事件导致死亡。 在EGFR-TKI耐药的队列5中，客观缓解率为54.8%，中位无进展生存期为8.5个月，中位总生存期为26.5个月。

DUBHE-L-209/QL1706-209研究是一项单臂、多中心的II期临床研究，评估伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体联合卡铂和依托泊苷作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的安全性、耐受性、有效性、药代动力学特征和免疫原性。 该研究共入组40名未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者。 在强化治疗阶段，患者接受联合抗体联合卡铂和依托泊苷Q3W治疗4-6个周期，随后仅用联合抗体维持。 ≥3级治疗期间不良事件发生率为90%，严重不良事件发生率为50%，免疫相关不良事件发生率为15%，导致死亡的治疗期间不良事件发生率为5%，无治疗相关不良事件导致停药或死亡。 客观缓解率为89.7%，中位无进展生存期为5.7个月。

DUBHE-L-303/QL1706-303研究（NCT05690945 / CTR20223309）是一项随机、双盲、活性对照、多中心的III期临床研究，旨在评估伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗在PD-L1阴性、驱动基因阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。 该研究计划入组650名受试者，按1:1随机分为两组。 研究包括筛选期（从签署知情同意书到首次给药≤28天）、治疗期（受试者接受研究治疗直至治疗结束）和随访期（包括安全性随访和生存随访）。 受试者将接受以下方案，直至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回同意、不依从、研究者决定退出或其他方案规定的原因（伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体/替雷利珠单抗治疗最长2年[35个周期]）。 实验组：伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体+培美曲塞+卡铂（非鳞癌），或伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体+紫杉醇+卡铂（鳞癌），治疗4个周期，然后进入维持阶段，继续使用伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体+培美曲塞（非鳞癌）或仅伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体（鳞癌）。 对照组：替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂（非鳞癌），或替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（鳞癌），治疗4个周期，然后进入维持阶段，继续使用替雷利珠单抗+培美曲塞（非鳞癌）或仅替雷利珠单抗（鳞癌）。

DUBHE-L-304/QL1706-304研究（NCT05487391/CTR20222281）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，评估伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体联合铂类化疗对比安慰剂联合铂类化疗作为完全切除的I-IIIB期NSCLC（无EGFR敏感突变和ALK融合基因）患者辅助治疗的安全性和有效性。 本研究将受试者按1:1随机分为两组，每组约316名受试者（实验组和对照组）。 受试者将接受伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体或安慰剂，同时进行辅助化疗2-4个周期。 伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体或安慰剂将给药16个周期，除非发生：疾病复发；不可耐受的不良事件；并发疾病阻止继续治疗；研究者决定退出受试者；受试者撤回同意；受试者怀孕；不遵守试验治疗或程序；其他行政原因。

总之，基于相关研究结果，围手术期免疫治疗可显著改善N2期患者的无事件生存期和病理完全缓解率，而不增加手术难度，为可切除NSCLC患者，特别是预后较差的III-N2期疾病患者，提供了新的治疗选择。 因此，本研究方案旨在探索伊帕木单抗/图沃拉单抗联合抗体联合化疗在可切除III-N2b期NSCLC围手术期治疗中的有效性和安全性，以期探索一种更有效、更安全的新型围手术期免疫治疗方案。