Belimumab to Mobilise Memory B-cells From Secondary Lymhoid Organs to Improve Memory B-cell HLA-specificity Profiling to Support Delisting for Transplant Access in Highly-sensitized (BE-MOBILYZED)

腎移植は末期腎不全患者にとって最適な治療法であるが、非自己ヒト白血球抗原（HLA）を標的とする抗体によってその適応が制限されている。 抗体媒介性拒絶反応（AMR）は、ドナー臓器上のHLA分子が移植レシピエントの既存抗体と対応する場合に発生し、これは以前の臓器移植、妊娠、または輸血などの感作イベントから生じる可能性がある。 AMRを予防するため、移植前検査により患者抗体が標的とするHLA特異性を特定し、これらの特異性は「許容不能HLA特異性」としてリスト化される。これにより、非適合なHLA分子を持つドナー腎臓の割り当てが除外される。 許容不能HLA特異性の登録は適合ドナーを特定する確率を低下させるが、AMRのリスクを軽減するため、この戦略は一般的に受け入れられている。 しかし、高度に感作された移植候補者（ドナープールの85％以上に対するHLA抗体を持つと定義される）では、適切なドナーを特定する確率が極めて低くなる。 このような患者は、移植待機リストに何年も留まり、維持透析に関連する約50％の5年死亡率に直面することが多い。 割り当て確率を向上させるために、その後2つのアプローチが検討される可能性がある：リスト除外と脱感作である。

脱感作は、抗体および抗体産生細胞を標的とする免疫抑制剤を用いて達成できる。 現在の脱感作戦略はAMRの高いリスクと関連しており、待機リストに留まる場合と比較して生存利益をもたらさない。 したがって、リスト除外は最初の戦略として考慮されるべきである。 リスト除外により、比較的AMRリスクの低い既存のドナー特異的抗体（DSA）が存在する場合でも移植が可能となる。 理想的には、ドナープールで頻繁に発生するが個別リスクが最小限のHLA特異性がリスト除外のために選択される。

低リスクHLA特異性を定義する方法は依然として不完全であり、現在、検証された国際的なリスト除外プロトコルは存在しない。 補体依存性細胞傷害アッセイ陽性に関連する特異性を除外した後、臨床医はしばしばLuminex単一抗原ビーズ（SAB）アッセイから得られた半定量的平均蛍光強度（MFI）値に依存する。 しかし、このアッセイは標準化されていないカットオフ値、HLA抗体力価との弱い相関、および形質細胞によって産生される抗体の主な反映によって制限されている。 重要なことに、このアッセイは記憶B細胞（mBC）を考慮しておらず、これらは移植後に急速に抗体産生を再生し、「リバウンド」AMRに寄与する可能性がある。 この限界は、低MFI値を示す移植前DSAに関連する移植転帰の変動性を部分的に説明する。 したがって、HLA特異的mBCの直接評価は移植前リスク層別化を改善する可能性がある。

末梢血単核球（PBMC）をポリクローナルにin vitroで刺激してmBCによって産生されるHLA特異的抗体を同定する記憶B細胞アッセイが開発されている。 PBMC上清および血清の両方で検出された抗体はAMRリスクの増加と関連しているが、血清でのみ検出される特異性はリスト除外の低リスク候補を表す可能性がある。 しかし、このアッセイは、ほとんどの記憶B細胞が二次リンパ組織に存在し、循環中に一貫して存在しないため、感作を過小評価する可能性がある。

前臨床研究は、記憶B細胞のホーミングがサイトカインB細胞活性化因子（BAFF）に依存していることを示している。 BAFFを標的とするモノクローナル抗体であるベリムマブは、このホーミングプロセスを妨害し、記憶B細胞の血流中への動員を促進する。 全身性エリテマトーデス患者を対象とした7件の無作為化試験のデータは、ベリムマブ治療4週間後に循環mBCが中央値2.2倍増加し、活性化および遊走に関連する遺伝子発現の減少を伴うことを示している。 週4回のベリムマブ注射を投与された7人の高度に感作された腎移植候補者を対象とした以前の分析では、より広範なHLA特異的mBCプロファイルが観察され、mBC反応性を欠く潜在的な低リスク特異性（MFI 3,000-12,000）の追加同定がなされた。 これらの知見は、リスト除外戦略におけるベリムマブ増強プロファイリングの役割を示唆している。

本臨床試験は、短期4週間のベリムマブ投与が循環HLA特異的mBCによって産生されるHLA抗体の検出を増強するかどうかを評価する。 仮説は、検出の改善がリスト除外に適した低リスク特異性の同定を促進し、それによりAMRリスクを制限しながら移植へのアクセスを拡大するというものである。 二次解析では、リスト除外後の移植転帰を記述し、ベリムマブが血清BAFFレベル、B細胞および形質細胞サブセット、HLA抗体プロファイル、記憶B細胞トランスクリプトームに及ぼす影響を評価する。

ベリムマブ増強アッセイによる臨床的に関連する記憶B細胞の検出改善は、より正確なリスク層別化と安全なリスト除外決定を可能にし、それにより、そうでなければ移植を受けられない高度に感作された候補者における移植を促進する可能性がある。