고도로 감작된 환자의 이식 접근을 위한 등록 해제를 지원하기 위해 이차 림프기관에서 기억 B-세포를 동원하여 기억 B-세포의 HLA 특이성 프로파일링을 개선하기 위한 벨리무맙 (BE-MOBILYZED)

신장 이식은 말기 신장 질환 환자에게 최적의 치료법이지만, 비자기 인간 백혈구 항원(HLA)을 표적으로 하는 항체로 인해 접근성이 제한됩니다. 항체 매개성 거부반응(AMR)은 기증자 장기의 HLA 분자가 이식 수혜자의 기존 항체와 일치할 때 발생하며, 이는 이전의 장기 이식, 임신 또는 수혈과 같은 감작 사건에서 비롯될 수 있습니다. AMR을 예방하기 위해 이식 전 검사에서 환자 항체가 표적으로 하는 HLA 특이성을 확인하며, 이러한 특이성은 "허용 불가 HLA 특이성"으로 등록되어 호환되지 않는 HLA 분자를 가진 기증자 신장을 배제합니다. 허용 불가 HLA 특이성 등록은 호환 가능한 기증자를 찾을 확률을 낮추지만, AMR 위험을 완화하기 때문에 일반적으로 받아들여지는 전략입니다. 그러나 기증자 인구의 ≥85%에 대해 HLA 항체를 가진 것으로 정의된 고도 감작 이식 후보자의 경우, 적합한 기증자를 찾을 확률이 극히 낮아집니다. 이러한 환자들은 종종 수년 동안 이식 대기자 명단에 머물며 유지 투석과 관련된 약 50%의 5년 사망률에 직면합니다. 이후 배정 확률을 향상시키기 위해 두 가지 접근법을 고려할 수 있습니다: 허용 불가 특이성 제외(델리스팅)와 감작 제거(디센시티제이션).

디센시티제이션은 항체 및 항체 생성 세포를 표적으로 하는 면역억제제를 사용하여 달성할 수 있습니다. 현재의 디센시티제이션 전략은 AMR의 높은 위험과 연관되어 있으며, 대기자 명단에 남아 있는 것과 비교하여 생존 이점을 제공하지 않습니다. 따라서 델리스팅이 초기 전략으로 고려되어야 합니다. 델리스팅은 상대적으로 낮은 AMR 위험을 초래하는 기존의 기증자 특이적 항체(DSA)가 존재함에도 불구하고 이식을 가능하게 합니다. 이상적으로는 기증자 풀에서 자주 발생하지만 개별 위험이 최소인 HLA 특이성이 델리스팅을 위해 선택됩니다.

저위험 HLA 특이성을 정의하는 방법은 여전히 불완전하며, 현재 검증된 국제 델리스팅 프로토콜은 없습니다. 양성 보체 의존성 세포독성 검사와 연관된 특이성을 제외한 후, 임상의들은 종종 Luminex 단일 항원 비드(SAB) 검사에서 얻은 반정량적 평균 형광 강도(MFI) 값에 의존합니다. 그러나 이 검사는 비표준화된 절단값, HLA 항체 역가와의 약한 상관관계, 그리고 주로 형질 세포에 의해 생성된 항체를 반영한다는 점에서 제한적입니다. 중요하게도, 이 검사는 이식 후 항체 생성을 빠르게 재생성하여 "반동" AMR에 기여할 수 있는 기억 B 세포(mBC)를 고려하지 않습니다. 이 제한점은 낮은 MFI 값을 보이는 이식 전 DSA와 연관된 이식 결과의 변동성을 부분적으로 설명합니다. 따라서 HLA 특이적 mBC의 직접 평가는 이식 전 위험 계층화를 개선할 수 있습니다.

말초혈액 단핵세포(PBMC)를 다클론적으로 체외 자극하여 mBC에 의해 생성된 HLA 특이적 항체를 확인하는 기억 B 세포 검사가 개발되었습니다. PBMC 상층액과 혈청 모두에서 검출된 항체는 AMR 위험 증가와 연관된 반면, 혈청에서만 검출된 특이성은 델리스팅을 위한 저위험 후보를 나타낼 수 있습니다. 그러나 대부분의 기억 B 세포는 이차 림프 조직에 거주하며 순환계에 일관되게 존재하지 않기 때문에 이 검사는 감작을 과소평가할 수 있습니다.

전임상 연구에 따르면 기억 B 세포의 귀소는 사이토카인 B 세포 활성화 인자(BAFF)에 의존합니다. BAFF를 표적으로 하는 단일클론 항체인 벨리무맙은 이 귀소 과정을 방해하고 기억 B 세포를 혈류로 이동시킵니다. 전신성 홍반성 루푸스 환자를 대상으로 한 7건의 무작위 시험 데이터는 벨리무맙 치료 4주 후 순환 mBC가 중앙값 2.2배 증가하고, 활성화 및 이동 관련 유전자 발현이 감소함을 보여줍니다. 주간 벨리무맙 주사 4회로 치료된 7명의 고도 감작 신장 이식 후보자에 대한 이전 분석에서, 더 광범위한 HLA 특이적 mBC 프로파일이 관찰되었으며, mBC 반응성이 없는 잠재적 저위험 특이성(MFI 3,000-12,000)이 추가로 확인되었습니다. 이러한 발견은 델리스팅 전략에서 벨리무맙 강화 프로파일링의 역할을 시사합니다.

본 임상 시험은 4주간의 짧은 벨리무맙 치료 과정이 순환 HLA 특이적 mBC에 의해 생성된 HLA 항체의 검출을 향상시키는지 평가할 것입니다. 검출 개선이 델리스팅에 적합한 저위험 특이성의 식별을 용이하게 하여 AMR 위험을 제한하면서 이식 접근성을 확대할 것이라는 가설이 있습니다. 2차 분석은 델리스팅 이후의 이식 결과를 기술하고, 벨리무맙이 혈청 BAFF 수준, B 세포 및 형질 세포 하위 집단, HLA 항체 프로파일, 기억 B 세포 전사체에 미치는 영향을 평가할 것입니다.

벨리무맙 강화 검사를 통한 임상적으로 관련된 기억 B 세포의 개선된 검출은 더 정확한 위험 계층화와 더 안전한 델리스팅 결정을 가능하게 하여, 그렇지 않으면 이식되지 않을 고도 감작 후보자의 이식을 용이하게 할 수 있습니다.