Belimumab for å mobilisere minne-B-celler fra sekundære lymfoide organer for å forbedre profilering av minne-B-cellers HLA-spesifisitet for å støtte avlisting for transplantasjonsadgang hos høyt sensitiverte (BE-MOBILYZED)

Nyretransplantasjon er den optimale behandlingen for pasienter med endestadiet nyresykdom, men tilgangen er begrenset av antistoffer som retter seg mot ikke-egen humane leukocyttantigener (HLA). Antistoffmediert avstøting (AMR) oppstår når HLA-molekyler på donororganet samsvarer med preformede antistoffer i transplantatmottakeren, som kan oppstå fra sensitiverende hendelser som tidligere organtransplantasjon, svangerskap eller blodoverføring. For å forhindre AMR identifiserer pre-transplantasjonstesting HLA-spesifisitetene som pasientens antistoffer retter seg mot, og disse spesifisitetene listes opp som "uakseptable HLA-spesifisiteter," og utelukker dermed donornyrer med inkompatible HLA-molekyler fra allokering. Selv om registrering av uakseptable HLA-spesifisiteter reduserer sannsynligheten for å identifisere en kompatibel donor, er denne strategien generelt akseptert fordi den reduserer risikoen for AMR. Imidlertid, hos høyt sensitiverte transplantatkandidater, definert som de med HLA-antistoffer mot ≥85% av donorpopulasjonen, blir sannsynligheten for å identifisere en passende donor ekstremt lav. Slike pasienter forblir ofte på transplantasjonsventelister i årevis og står overfor en femårsdødelighet på omtrent 50% assosiert med vedlikeholdsdialyse. To tilnærminger kan deretter vurderes for å forbedre allokeringssannsynligheten: fjerning fra listen og desensibilisering.

Desensibilisering kan oppnås ved bruk av immundempende midler som retter seg mot antistoffer og antistoffproduserende celler. Nåværende desensibiliseringsstrategier er assosiert med en høy risiko for AMR og gir ingen overlevelsesfordel sammenlignet med å forbli på ventelisten. Følgelig bør fjerning fra listen vurderes som en innledende strategi. Fjerning fra listen muliggjør transplantasjon til tross for tilstedeværelsen av preformede donorspesifikke antistoffer (DSA) som gir en relativt lav risiko for AMR. Ideelt sett velges HLA-spesifisiteter som forekommer hyppig i donorbassenget, men som utgjør minimal individuell risiko, for fjerning fra listen.

Metoder for å definere lavrisiko-HLA-spesifisiteter forblir ufullkomne, og ingen validerte internasjonale protokoller for fjerning fra listen er for tiden tilgjengelige. Etter ekskludering av spesifisiteter assosiert med en positiv komplementavhengig cytotoksisitetsassay, stoler klinikere ofte på semikvantitative gjennomsnittlige fluorescensintensitetsverdier (MFI) oppnådd fra Luminex single-antigen bead (SAB)-assayet. Imidlertid er denne assayen begrenset av ikke-standardiserte grenseverdier, en svak korrelasjon med HLA-antistofftitrer, og en primær refleksjon av antistoffer produsert av plasmaceller. Viktig er at assayen ikke tar hensyn til minne B-celler (mBC), som raskt kan regenerere antistoffproduksjon etter transplantasjon og bidra til "rebound"-AMR. Denne begrensningen forklarer delvis variasjonen i transplantasjonsutfall assosiert med pre-transplantasjon DSA som viser lave MFI-verdier. Direkte vurdering av HLA-spesifikke mBC kan derfor forbedre pre-transplantasjons risikostratifisering.

En minne B-celleassay er utviklt der perifere blodmononukleære celler (PBMC) polyklonalt stimuleres in vitro for å identifisere HLA-spesifikke antistoffer produsert av mBC. Antistoffer påvist i både PBMC-supernatant og serum er assosiert med en økt risiko for AMR, mens spesifisiteter kun påvist i serum kan representere lavrisikokandidater for fjerning fra listen. Imidlertid kan denne assayen undervurdere sensitivering fordi de fleste minne B-celler befinner seg i sekundære lymfoide vev og ikke konsekvent er tilstede i sirkulasjonen.

Prekliniske studier indikerer at minne B-cellehoming er avhengig av cytokinet B-celleaktiverende faktor (BAFF). Belimumab, et monoklonalt antistoff som retter seg mot BAFF, forstyrrer denne homingprosessen og fremmer mobilisering av minne B-celler inn i blodbanen. Data fra syv randomiserte studier hos pasienter med systemisk lupus erythematosus viser en median 2,2-gangers økning i sirkulerende mBC etter fire uker med belimumabterapi, ledsaget av redusert uttrykk av gener relatert til aktivering og migrasjon. I en tidligere analyse av syv høyt sensitiverte nyretransplantatkandidater behandlet med fire ukentlige belimumabinjeksjoner, ble en bredere HLA-spesifikk mBC-profil observert, med ytterligere identifisering av potensielle lavrisikospesifisiteter (MFI 3 000–12 000) uten mBC-reaktivitet. Disse funnene antyder en rolle for belimumab-forbedret profilering i strategier for fjerning fra listen.

Denne kliniske studien vil evaluere om et kort, fire ukers løp med belimumab forbedrer påvisningen av HLA-antistoffer produsert av sirkulerende HLA-spesifikke mBC. Hypotesen er at forbedret påvisning vil lette identifisering av lavrisikospesifisiteter egnet for fjerning fra listen, og dermed utvide tilgangen til transplantasjon samtidig som risikoen for AMR begrenses. Sekundære analyser vil beskrive transplantasjonsutfall etter fjerning fra listen og vil vurdere effektene av belimumab på serum-BAFF-nivåer, B-celle- og plasmacelleundergrupper, HLA-antistoffprofiler og minne B-celle-transkriptomer.

Forbedret påvisning av klinisk relevante minne B-celler gjennom en belimumab-forbedret assay kan muliggjøre mer nøyaktig risikostratifisering og sikrere beslutninger om fjerning fra listen, og dermed legge til rette for transplantasjon hos høyt sensitiverte kandidater som ellers ville forbli utransplanterte.