Belimumab do mobilizacji komórek pamięci B z wtórnych narządów limfatycznych w celu poprawy profilowania specyficzności HLA komórek pamięci B na potrzeby wsparcia wykreślenia z listy oczekujących na przeszczep u pacjentów wysoko uwrażliwionych (BE-MOBILYZED)

Przeszczepienie nerki jest optymalnym leczeniem dla pacjentów z końcowym stadium choroby nerek, jednak dostęp do niego jest ograniczony przez przeciwciała skierowane przeciwko nieswoistym antygenom ludzkich leukocytów (HLA). Odrzucenie przeszczepu mediowane przeciwciałami (AMR) występuje, gdy cząsteczki HLA w narządzie dawcy odpowiadają wcześniej wytworzonym przeciwciałom u biorcy przeszczepu, które mogą powstać w wyniku zdarzeń uczulających, takich jak wcześniejsze przeszczepienie narządu, ciąża lub transfuzja krwi. Aby zapobiec AMR, przed przeszczepem przeprowadza się testy identyfikujące specyficzności HLA, na które skierowane są przeciwciała pacjenta, a te specyficzności są wymieniane jako „niedopuszczalne specyficzności HLA”, co wyklucza nerki dawców z niezgodnymi cząsteczkami HLA z alokacji. Chociaż rejestracja niedopuszczalnych specyficzności HLA zmniejsza prawdopodobieństwo zidentyfikowania zgodnego dawcy, ta strategia jest ogólnie akceptowana, ponieważ zmniejsza ryzyko AMR. Jednak u wysoce uczulonych kandydatów do przeszczepu, zdefiniowanych jako tych z przeciwciałami HLA przeciwko ≥85% populacji dawców, prawdopodobieństwo zidentyfikowania odpowiedniego dawcy staje się niezwykle niskie. Tacy pacjenci często pozostają na listach oczekujących na przeszczep przez lata i stoją w obliczu pięcioletniego wskaźnika śmiertelności wynoszącego około 50% związanego z dializoterapią podtrzymującą. Dwie strategie mogą być następnie rozważane w celu poprawy prawdopodobieństwa alokacji: wykreślenie z listy i odczulanie.

Odczulanie można osiągnąć za pomocą leków immunosupresyjnych ukierunkowanych na przeciwciała i komórki produkujące przeciwciała. Obecne strategie odczulania wiążą się z wysokim ryzykiem AMR i nie przynoszą korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu z pozostaniem na liście oczekujących. W związku z tym wykreślenie z listy powinno być rozważane jako strategia początkowa. Wykreślenie z listy umożliwia przeszczepienie pomimo obecności wcześniej wytworzonych przeciwciał swoistych dla dawcy (DSA), które niosą stosunkowo niskie ryzyko AMR. Idealnie, specyficzności HLA, które występują często w puli dawców, ale stanowią minimalne indywidualne ryzyko, są wybierane do wykreślenia z listy.

Metody definiowania specyficzności HLA o niskim ryzyku pozostają niedoskonałe, a obecnie nie ma zatwierdzonych międzynarodowych protokołów wykreślania z listy. Po wykluczeniu specyficzności związanych z pozytywnym testem cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, klinicyści często polegają na półilościowych wartościach średniej intensywności fluorescencji (MFI) uzyskanych z testu Luminex z pojedynczymi koralikami antygenowymi (SAB). Jednak ten test jest ograniczony przez niestandardowe wartości odcięcia, słabą korelację z mianami przeciwciał HLA i głównie odzwierciedla przeciwciała wytwarzane przez komórki plazmatyczne. Co ważne, test nie uwzględnia komórek pamięci B (mBC), które mogą szybko odtworzyć produkcję przeciwciał po przeszczepie i przyczynić się do „odporności” AMR. To ograniczenie częściowo wyjaśnia zmienność wyników przeszczepów związanych z przedtransplantacyjnymi DSA wykazującymi niskie wartości MFI. Bezpośrednia ocena mBC swoistych dla HLA może zatem poprawić stratyfikację ryzyka przed przeszczepem.

Opracowano test komórek pamięci B, w którym mononuklearne komórki krwi obwodowej (PBMC) są poliklonalnie stymulowane in vitro w celu identyfikacji przeciwciał swoistych dla HLA wytwarzanych przez mBC. Przeciwciała wykryte zarówno w supernatancie PBMC, jak i w surowicy zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem AMR, podczas gdy specyficzności wykryte tylko w surowicy mogą reprezentować kandydatów o niskim ryzyku do wykreślenia z listy. Jednak ten test może niedoszacować uczulenia, ponieważ większość komórek pamięci B znajduje się w tkankach limfatycznych wtórnych i nie są one stale obecne w krążeniu.

Badania przedkliniczne wskazują, że homing komórek pamięci B zależy od cytokiny czynnika aktywującego komórki B (BAFF). Belimumab, przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na BAFF, zakłóca ten proces homingu i promuje mobilizację komórek pamięci B do krwiobiegu. Dane z siedmiu randomizowanych badań u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym wykazują średnio 2,2-krotny wzrost krążących mBC po czterech tygodniach terapii belimumabem, czemu towarzyszy zmniejszona ekspresja genów związanych z aktywacją i migracją. We wcześniejszej analizie siedmiu wysoce uczulonych kandydatów do przeszczepu nerki leczonych czterema tygodniowymi wstrzyknięciami belimumabu, zaobserwowano szerszy profil mBC swoistych dla HLA, z dodatkową identyfikacją potencjalnych specyficzności o niskim ryzyku (MFI 3000-12000) bez reaktywności mBC. Te odkrycia sugerują rolę profilowania wzmocnionego belimumabem w strategiach wykreślania z listy.

Niniejsze badanie kliniczne oceni, czy krótki, czterotygodniowy cykl belimumabu zwiększa wykrywanie przeciwciał HLA wytwarzanych przez krążące mBC swoiste dla HLA. Hipoteza jest taka, że lepsze wykrywanie ułatwi identyfikację specyficzności o niskim ryzyku odpowiednich do wykreślenia z listy, tym samym poszerzając dostęp do przeszczepienia, jednocześnie ograniczając ryzyko AMR. Analizy drugorzędowe opiszą wyniki przeszczepów po wykreśleniu z listy i ocenią efekty belimumabu na poziomy BAFF w surowicy, podzbiory komórek B i komórek plazmatycznych, profile przeciwciał HLA oraz transkryptomy komórek pamięci B.

Ulepszone wykrywanie klinicznie istotnych komórek pamięci B za pomocą testu wzmocnionego belimumabem może umożliwić dokładniejszą stratyfikację ryzyka i bezpieczniejsze decyzje o wykreśleniu z listy, tym samym ułatwiając przeszczepienie u wysoce uczulonych kandydatów, którzy w przeciwnym razie pozostaliby nieprzeszczepieni.