Belimumab para Mobilizar Células B de Memória dos Órgãos Linfoides Secundários para Melhorar o Perfil de Especificidade HLA das Células B de Memória para Apoiar a Deslistagem para Acesso a Transplante em Indivíduos Altamente Sensibilizados (BE-MOBILYZED)

O transplante renal é o tratamento ideal para doentes com doença renal terminal, mas o acesso é limitado por anticorpos que têm como alvo antigénios leucocitários humanos (HLA) não próprios. A rejeição mediada por anticorpos (AMR) ocorre quando as moléculas HLA do órgão do dador correspondem a anticorpos pré-formados no recetor do transplante, que podem surgir de eventos de sensibilização, tais como transplante de órgão anterior, gravidez ou transfusão de sangue. Para prevenir a AMR, os testes pré-transplante identificam as especificidades HLA alvo dos anticorpos do doente, e estas especificidades são listadas como "especificidades HLA inaceitáveis", excluindo assim da alocação rins de dador com moléculas HLA incompatíveis. Embora o registo de especificidades HLA inaceitáveis reduza a probabilidade de identificar um dador compatível, esta estratégia é geralmente aceite porque mitiga o risco de AMR. No entanto, em candidatos a transplante altamente sensibilizados, definidos como aqueles com anticorpos HLA contra ≥85% da população de dadores, a probabilidade de identificar um dador adequado torna-se extremamente baixa. Estes doentes permanecem frequentemente nas listas de espera para transplante durante anos e enfrentam uma taxa de mortalidade aos cinco anos de aproximadamente 50% associada à diálise de manutenção. Duas abordagens podem subsequentemente ser consideradas para melhorar a probabilidade de alocação: remoção da lista e dessensibilização.

A dessensibilização pode ser alcançada utilizando agentes imunossupressores que têm como alvo anticorpos e células produtoras de anticorpos. As estratégias de dessensibilização atuais estão associadas a um elevado risco de AMR e não conferem um benefício de sobrevivência em comparação com a permanência na lista de espera. Consequentemente, a remoção da lista deve ser considerada como uma estratégia inicial. A remoção da lista permite o transplante apesar da presença de anticorpos específicos do dador (DSA) pré-formados que conferem um risco relativamente baixo de AMR. Idealmente, são selecionadas para remoção da lista especificidades HLA que ocorrem frequentemente no conjunto de dadores, mas que representam um risco individual mínimo.

Os métodos para definir especificidades HLA de baixo risco permanecem imperfeitos, e atualmente não existem protocolos internacionais validados de remoção da lista. Após a exclusão de especificidades associadas a um ensaio de citotoxicidade dependente do complemento positivo, os clínicos frequentemente dependem de valores semi-quantitativos de intensidade média de fluorescência (MFI) obtidos a partir do ensaio Luminex de esferas de antigénio único (SAB). No entanto, este ensaio é limitado por valores de corte não padronizados, uma correlação fraca com os títulos de anticorpos HLA e uma reflexão primária de anticorpos produzidos por células plasmáticas. Importante, o ensaio não tem em conta as células B de memória (mBC), que podem regenerar rapidamente a produção de anticorpos após o transplante e contribuir para a AMR de "ressalto". Esta limitação explica parcialmente a variabilidade nos resultados do transplante associada a DSA pré-transplante que exibem valores baixos de MFI. A avaliação direta de mBC específicas de HLA pode, portanto, melhorar a estratificação de risco pré-transplante.

Foi desenvolvido um ensaio de células B de memória no qual as células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) são estimuladas policlonalmente in vitro para identificar anticorpos específicos de HLA produzidos por mBC. Os anticorpos detetados tanto nos sobrenadantes de PBMCs como no soro têm sido associados a um risco aumentado de AMR, enquanto as especificidades detetadas apenas no soro podem representar candidatos de baixo risco para remoção da lista. No entanto, este ensaio pode subestimar a sensibilização porque a maioria das células B de memória reside em tecidos linfoides secundários e não está consistentemente presente na circulação.

Estudos pré-clínicos indicam que a homing de células B de memória é dependente da citocina fator ativador de células B (BAFF). O belimumab, um anticorpo monoclonal que tem como alvo o BAFF, perturba este processo de homing e promove a mobilização de células B de memória para a corrente sanguínea. Dados de sete ensaios randomizados em doentes com Lúpus eritematoso sistémico demonstram um aumento mediano de 2,2 vezes nas mBC circulantes após quatro semanas de terapia com belimumab, acompanhado por uma expressão reduzida de genes relacionados com ativação e migração. Numa análise anterior de sete candidatos a transplante renal altamente sensibilizados tratados com quatro injeções semanais de belimumab, foi observado um perfil mais amplo de mBC específicas de HLA, com identificação adicional de especificidades de baixo risco potenciais (MFI 3.000-12.000) sem reatividade mBC. Estes achados sugerem um papel para a caracterização potenciada por belimumab em estratégias de remoção da lista.

O presente ensaio clínico avaliará se um curso curto de quatro semanas de belimumab melhora a deteção de anticorpos HLA produzidos por mBC específicas de HLA circulantes. A hipótese é que a deteção melhorada facilitará a identificação de especificidades de baixo risco adequadas para remoção da lista, expandindo assim o acesso ao transplante enquanto limita o risco de AMR. Análises secundárias descreverão os resultados do transplante após remoção da lista e avaliarão os efeitos do belimumab nos níveis séricos de BAFF, subconjuntos de células B e células plasmáticas, perfis de anticorpos HLA e transcriptomas de células B de memória.

A deteção melhorada de células B de memória clinicamente relevantes através de um ensaio potenciado por belimumab pode permitir uma estratificação de risco mais precisa e decisões de remoção da lista mais seguras, facilitando assim o transplante em candidatos altamente sensibilizados que, de outra forma, permaneceriam não transplantados.