Belimumab per mobilizzare i linfociti B della memoria dagli organi linfoidi secondari per migliorare la profilazione della specificità HLA dei linfociti B della memoria a supporto della rimozione dalla lista d'attesa per l'accesso al trapianto nei pazienti altamente sensibilizzati (BE-MOBILYZED)

Il trapianto di rene è il trattamento ottimale per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale, ma l'accesso è limitato dagli anticorpi diretti contro antigeni leucocitari umani (HLA) non self.
Il rigetto mediato da anticorpi (AMR) si verifica quando le molecole HLA sull'organo del donatore corrispondono ad anticorpi preformati nel ricevente del trapianto, che possono derivare da eventi sensibilizzanti come precedenti trapianti d'organo, gravidanze o trasfusioni di sangue.
Per prevenire l'AMR, i test pre-trapianto identificano le specificità HLA bersagliate dagli anticorpi del paziente, e queste specificità sono elencate come "specificità HLA inaccettabili", escludendo così dall'assegnazione i reni di donatori con molecole HLA incompatibili.
Sebbene la registrazione delle specificità HLA inaccettabili riduca la probabilità di identificare un donatore compatibile, questa strategia è generalmente accettata perché mitiga il rischio di AMR.
Tuttavia, nei candidati al trapianto altamente sensibilizzati, definiti come quelli con anticorpi HLA contro ≥85% della popolazione di donatori, la probabilità di identificare un donatore idoneo diventa estremamente bassa.
Tali pazienti spesso rimangono nelle liste d'attesa per il trapianto per anni e affrontano un tasso di mortalità a cinque anni di circa il 50% associato alla dialisi di mantenimento.
Due approcci possono quindi essere considerati per migliorare la probabilità di assegnazione: la rimozione dalla lista e la desensibilizzazione.

La desensibilizzazione può essere ottenuta utilizzando agenti immunosoppressori mirati agli anticorpi e alle cellule produttrici di anticorpi.
Le attuali strategie di desensibilizzazione sono associate a un alto rischio di AMR e non conferiscono un beneficio di sopravvivenza rispetto al rimanere in lista d'attesa.
Di conseguenza, la rimozione dalla lista dovrebbe essere considerata come strategia iniziale.
La rimozione dalla lista consente il trapianto nonostante la presenza di anticorpi preformati specifici per il donatore (DSA) che comportano un rischio relativamente basso di AMR.
Idealmente, per la rimozione vengono selezionate specificità HLA che si presentano frequentemente nel pool di donatori ma che comportano un rischio individuale minimo.

I metodi per definire le specificità HLA a basso rischio rimangono imperfetti e attualmente non sono disponibili protocolli internazionali validati per la rimozione dalla lista.
Dopo l'esclusione delle specificità associate a un test di citotossicità dipendente dal complemento positivo, i clinici spesso si affidano ai valori semiquantitativi dell'intensità media di fluorescenza (MFI) ottenuti dal test Luminex a perle a singolo antigene (SAB).
Tuttavia, questo test è limitato da valori di cut-off non standardizzati, una debole correlazione con i titoli degli anticorpi HLA e una riflessione primaria degli anticorpi prodotti dalle plasmacellule.
È importante sottolineare che il test non tiene conto delle cellule B della memoria (mBC), che possono rigenerare rapidamente la produzione di anticorpi dopo il trapianto e contribuire all'AMR di "rimbalzo".
Questa limitazione spiega parzialmente la variabilità negli esiti del trapianto associati a DSA pre-trapianto che mostrano bassi valori di MFI.
Una valutazione diretta delle mBC specifiche per HLA potrebbe quindi migliorare la stratificazione del rischio pre-trapianto.

È stato sviluppato un test per le cellule B della memoria in cui le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) vengono stimolate policlonalmente in vitro per identificare gli anticorpi specifici per HLA prodotti dalle mBC.
Gli anticorpi rilevati sia nei supernatanti delle PBMC che nel siero sono stati associati a un rischio aumentato di AMR, mentre le specificità rilevate solo nel siero potrebbero rappresentare candidati a basso rischio per la rimozione dalla lista.
Tuttavia, questo test potrebbe sottostimare la sensibilizzazione perché la maggior parte delle cellule B della memoria risiede nei tessuti linfoidi secondari e non è costantemente presente nella circolazione.

Studi preclinici indicano che l'homing delle cellule B della memoria dipende dalla citochina fattore attivante delle cellule B (BAFF).
Il belimumab, un anticorpo monoclonale diretto contro BAFF, interrompe questo processo di homing e promuove la mobilizzazione delle cellule B della memoria nel flusso sanguigno.
I dati di sette studi randomizzati in pazienti con lupus eritematoso sistemico dimostrano un aumento mediano di 2,2 volte delle mBC circolanti dopo quattro settimane di terapia con belimumab, accompagnato da una ridotta espressione di geni correlati all'attivazione e alla migrazione.
In un'analisi precedente di sette candidati altamente sensibilizzati al trapianto di rene trattati con quattro iniezioni settimanali di belimumab, è stato osservato un profilo più ampio di mBC specifiche per HLA, con l'identificazione aggiuntiva di potenziali specificità a basso rischio (MFI 3.000-12.000) prive di reattività mBC.
Questi risultati suggeriscono un ruolo per la profilazione potenziata da belimumab nelle strategie di rimozione dalla lista.

Il presente studio clinico valuterà se un breve ciclo di quattro settimane di belimumab migliora il rilevamento degli anticorpi HLA prodotti da mBC circolanti specifiche per HLA.
L'ipotesi è che un rilevamento migliorato faciliterà l'identificazione di specificità a basso rischio adatte alla rimozione dalla lista, espandendo così l'accesso al trapianto limitando il rischio di AMR.
Analisi secondarie descriveranno gli esiti del trapianto dopo la rimozione dalla lista e valuteranno gli effetti del belimumab sui livelli sierici di BAFF, sui sottogruppi di cellule B e plasmacellule, sui profili degli anticorpi HLA e sui trascrittomi delle cellule B della memoria.

Un migliorato rilevamento delle cellule B della memoria clinicamente rilevanti attraverso un test potenziato da belimumab potrebbe consentire una stratificazione del rischio più accurata e decisioni di rimozione dalla lista più sicure, facilitando così il trapianto in candidati altamente sensibilizzati che altrimenti rimarrebbero non trapiantati.