Belimumab om geheugen-B-cellen uit secundaire lymfoïde organen te mobiliseren om de HLA-specificiteitsprofilering van geheugen-B-cellen te verbeteren ter ondersteuning van delisting voor transplantaattoegang bij hooggesensibiliseerde patiënten (BE-MOBILYZED)

Niertransplantatie is de optimale behandeling voor patiënten met eindstadium nierziekte, maar toegang wordt beperkt door antilichamen gericht tegen niet-zelf humane leukocytenantigenen (HLA). Antilichaam-gemedieerde afstoting (AMR) treedt op wanneer HLA-moleculen op het donororgaan overeenkomen met voorgevormde antilichamen in de transplantatieontvanger, die kunnen ontstaan uit sensibiliserende gebeurtenissen zoals eerdere orgaantransplantatie, zwangerschap of bloedtransfusie. Om AMR te voorkomen, identificeert pre-transplantatietesten de HLA-specificiteiten die worden getarget door patiëntantilichamen, en deze specificiteiten worden vermeld als "onaanvaardbare HLA-specificiteiten," waardoor donornieren met onverenigbare HLA-moleculen worden uitgesloten van toewijzing. Hoewel registratie van onaantvaardbare HLA-specificiteiten de kans op het identificeren van een compatibele donor vermindert, is deze strategie algemeen aanvaard omdat het het risico op AMR verkleint. Echter, bij hooggesensibiliseerde transplantatiekandidaten, gedefinieerd als diegenen met HLA-antilichamen tegen ≥85% van de donorpopulatie, wordt de kans op het identificeren van een geschikte donor extreem laag. Zulke patiënten blijven vaak jarenlang op transplantatiewachtlijsten en worden geconfronteerd met een vijfjaarssterftecijfer van ongeveer 50% geassocieerd met onderhoudsdialyse. Twee benaderingen kunnen vervolgens worden overwogen om de toewijzingskans te verbeteren: delisting en desensibilisatie.

Desensibilisatie kan worden bereikt met immunosuppressiva gericht op antilichamen en antilichaamproducerende cellen. Huidige desensibilisatiestrategieën gaan gepaard met een hoog risico op AMR en bieden geen overlevingsvoordeel vergeleken met op de wachtlijst blijven. Bijgevolg moet delisting worden overwogen als een initiële strategie. Delisting maakt transplantatie mogelijk ondanks de aanwezigheid van voorgevormde donor-specifieke antilichamen (DSA) die een relatief laag risico op AMR met zich meebrengen. In het ideale geval worden HLA-specificiteiten die frequent voorkomen in de donorpool maar minimaal individueel risico vormen geselecteerd voor delisting.

Methoden voor het definiëren van laagrisico-HLA-specificiteiten blijven onvolmaakt, en er zijn momenteel geen gevalideerde internationale delistingprotocollen beschikbaar. Na uitsluiting van specificiteiten geassocieerd met een positieve complement-afhankelijke cytotoxiciteitstest, vertrouwen clinici vaak op semi-kwantitatieve gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) waarden verkregen uit de Luminex single-antigeen bead (SAB) test. Echter, deze test wordt beperkt door niet-gestandaardiseerde afkapwaarden, een zwakke correlatie met HLA-antilichaamtiters, en een primaire weerspiegeling van antilichamen geproduceerd door plasmacellen. Belangrijk is dat de test geen rekening houdt met geheugen-B-cellen (mBC), die snel antilichaamproductie kunnen regenereren na transplantatie en bijdragen aan "rebound"-AMR. Deze beperking verklaart gedeeltelijk de variabiliteit in transplantatie-uitkomsten geassocieerd met pre-transplantatie DSA met lage MFI-waarden. Directe beoordeling van HLA-specifieke mBC kan daarom pre-transplantatie risicostratificatie verbeteren.

Een geheugen-B-celtest is ontwikkeld waarbij perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's) polyclonaal gestimuleerd worden in vitro om HLA-specifieke antilichamen geproduceerd door mBC te identificeren. Antilichamen gedetecteerd in zowel PBMC-supernatanten als serum zijn geassocieerd met een verhoogd risico op AMR, terwijl specificiteiten alleen gedetecteerd in serum mogelijk laagrisicokandidaten voor delisting vertegenwoordigen. Echter, deze test kan sensibilisatie onderschatten omdat de meeste geheugen-B-cellen zich in secundaire lymfoïde weefsels bevinden en niet consistent aanwezig zijn in de circulatie.

Preklinische studies geven aan dat geheugen-B-celhoming afhankelijk is van de cytokine B-celactiverende factor (BAFF). Belimumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen BAFF, verstoort dit homingproces en bevordert mobilisatie van geheugen-B-cellen in de bloedbaan. Gegevens uit zeven gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met systemische lupus erythematosus tonen een mediane 2,2-voudige toename van circulerende mBC na vier weken belimumabtherapie, vergezeld van verminderde expressie van genen gerelateerd aan activering en migratie. In een eerdere analyse van zeven hooggesensibiliseerde niertransplantatiekandidaten behandeld met vier wekelijkse belimumabinjecties, werd een breder HLA-specifiek mBC-profiel waargenomen, met aanvullende identificatie van potentiële laagrisicospecificiteiten (MFI 3.000-12.000) zonder mBC-reactiviteit. Deze bevindingen suggereren een rol voor belimumab-verbeterde profilering in delistingstrategieën.

De huidige klinische studie zal evalueren of een korte, vier weken durende kuur belimumab de detectie van HLA-antilichamen geproduceerd door circulerende HLA-specifieke mBC verbetert. De hypothese is dat verbeterde detectie de identificatie van laagrisicospecificiteiten geschikt voor delisting zal vergemakkelijken, waardoor toegang tot transplantatie wordt uitgebreid terwijl het risico op AMR wordt beperkt. Secundaire analyses zullen transplantatie-uitkomsten na delisting beschrijven en de effecten van belimumab op serum-BAFF-niveaus, B-cel- en plasmacelsubpopulaties, HLA-antilichaamprofielen en geheugen-B-celtranscriptomen beoordelen.

Verbeterde detectie van klinisch relevante geheugen-B-cellen via een belimumab-verbeterde test kan nauwkeurigere risicostratificatie en veiligere delistingbeslissingen mogelijk maken, waardoor transplantatie wordt vergemakkelijkt bij hooggesensibiliseerde kandidaten die anders ongetransplanteerd zouden blijven.