Belimumab 动员次级淋巴器官中的记忆 B 细胞，以改善记忆 B 细胞 HLA 特异性分析，支持高致敏患者移植准入的除名 (BE-MOBILYZED)

肾移植是终末期肾病患者的最佳治疗方法，但针对非自身人类白细胞抗原（HLA）的抗体会限制其可及性。当供体器官上的HLA分子与移植受者体内预先存在的抗体（可能源自既往器官移植、妊娠或输血等致敏事件）相对应时，就会发生抗体介导的排斥反应（AMR）。为预防AMR，移植前检测可识别患者抗体所针对的HLA特异性，这些特异性被列为“不可接受的HLA特异性”，从而在分配时排除具有不兼容HLA分子的供肾。尽管登记不可接受的HLA特异性会降低找到相容供体的概率，但这一策略通常被接受，因为它能降低AMR风险。然而，对于高度致敏的移植候选者（定义为对≥85%供体人群具有HLA抗体者），找到合适供体的概率变得极低。此类患者通常需在移植等待名单上停留多年，且面临与维持性透析相关的约50%的五年死亡率。随后可考虑两种方法来提高分配概率：除名和脱敏。

脱敏可通过使用针对抗体和抗体生成细胞的免疫抑制剂实现。当前的脱敏策略与高AMR风险相关，且与留在等待名单上相比，并未带来生存获益。因此，除名应作为初始策略考虑。除名使得即使存在预先形成的供体特异性抗体（DSA）也能进行移植，这些抗体带来的AMR风险相对较低。理想情况下，应选择在供体库中频繁出现但个体风险极低的HLA特异性进行除名。

定义低风险HLA特异性的方法仍不完善，目前尚无经过验证的国际除名方案。在排除与补体依赖性细胞毒性试验阳性相关的特异性后，临床医生常依赖从Luminex单抗原微珠（SAB）检测中获得的半定量平均荧光强度（MFI）值。然而，该检测受限于非标准化的临界值、与HLA抗体滴度的弱相关性，以及主要反映浆细胞产生的抗体。重要的是，该检测未考虑记忆B细胞（mBC），后者可在移植后迅速再生抗体产生，并导致“反弹”AMR。这一局限性部分解释了与移植前低MFI值DSA相关的移植结果变异性。因此，直接评估HLA特异性mBC可能改善移植前风险分层。

已开发出一种记忆B细胞检测方法，其中外周血单个核细胞（PBMC）在体外被多克隆刺激，以识别mBC产生的HLA特异性抗体。在PBMC上清液和血清中均检测到的抗体与AMR风险增加相关，而仅在血清中检测到的特异性可能代表适合除名的低风险候选者。然而，该检测可能低估致敏程度，因为大多数记忆B细胞位于次级淋巴组织中，并不持续存在于循环中。

临床前研究表明，记忆B细胞的归巢依赖于细胞因子B细胞活化因子（BAFF）。贝利尤单抗是一种靶向BAFF的单克隆抗体，可干扰这一归巢过程，并促进记忆B细胞动员进入血流。来自七项系统性红斑狼疮患者随机试验的数据显示，经过四周贝利尤单抗治疗后，循环mBC中位数增加2.2倍，同时与活化和迁移相关的基因表达减少。在先前对七名接受四周每周贝利尤单抗注射的高度致敏肾移植候选者的分析中，观察到更广泛的HLA特异性mBC谱，并额外识别出缺乏mBC反应性的潜在低风险特异性（MFI 3,000-12,000）。这些发现表明贝利尤单抗增强谱分析在除名策略中具有作用。

本临床试验将评估短期四周贝利尤单抗疗程是否能增强对循环HLA特异性mBC产生的HLA抗体的检测。假设是，改进的检测将有助于识别适合除名的低风险特异性，从而扩大移植可及性，同时限制AMR风险。次要分析将描述除名后的移植结果，并评估贝利尤单抗对血清BAFF水平、B细胞和浆细胞亚群、HLA抗体谱以及记忆B细胞转录组的影响。

通过贝利尤单抗增强检测改进对临床相关记忆B细胞的检测，可能实现更准确的风险分层和更安全的除名决策，从而促进对否则将无法移植的高度致敏候选者的移植。