Belimumab för att mobilisera minnes-B-celler från sekundära lymfoida organ för att förbättra profilering av minnes-B-cellers HLA-specificitet för att stödja avlistning för transplantatstillgång hos högtsensibiliserade (BE-MOBILYZED)

Njurtransplantation är den optimala behandlingen för patienter med slutstadiums njursjukdom, men tillgången begränsas av antikroppar som riktar sig mot icke-egna humana leukocytantigener (HLA). Antikroppsmedierad avstötning (AMR) uppstår när HLA-molekyler på donatororganet motsvarar förutbildade antikroppar hos transplantationsmottagaren, vilka kan uppstå från sensibiliserande händelser som tidigare organtransplantation, graviditet eller blodtransfusion. För att förhindra AMR identifierar pre-transplantationstestning de HLA-specificiteter som patientens antikroppar riktar sig mot, och dessa specificiteter listas som "oacceptabla HLA-specificiteter," vilket därmed utesluter donatornjurar med inkompatibla HLA-molekyler från allokering. Även om registrering av oacceptabla HLA-specificiteter minskar sannolikheten att identifiera en kompatibel donator, accepteras denna strategi generellt eftersom den mildrar risken för AMR. Emellertid, hos högt sensibiliserade transplantationskandidater, definierade som de med HLA-antikroppar mot ≥85% av donatorpopulationen, blir sannolikheten att identifiera en lämplig donator extremt låg. Sådana patienter förblir ofta på transplantationsväntelistor i åratal och möter en femårsdödlighet på cirka 50% associerad med underhållsdialys. Två tillvägagångssätt kan därefter övervägas för att förbättra allokeringssannolikheten: avlistning och desensibilisering.

Desensibilisering kan uppnås med hjälp av immunosuppressiva medel som riktar sig mot antikroppar och antikroppsproducerande celler. Nuvarande desensibiliseringsstrategier är förknippade med en hög risk för AMR och ger ingen överlevnadsfördel jämfört med att förbli på väntelistan. Följaktligen bör avlistning övervägas som en initial strategi. Avlistning möjliggör transplantation trots förekomsten av förutbildade donorspecifika antikroppar (DSA) som medför en relativt låg risk för AMR. Idealt väljs HLA-specificiteter som förekommer frekvent i donatorpoolen men utgör minimal individuell risk för avlistning.

Metoder för att definiera lågrisk-HLA-specificiteter förblir ofullkomliga, och inga validerade internationella avlistningsprotokoll finns för närvarande tillgängliga. Efter uteslutning av specificiteter associerade med ett positivt komplementberoende cytotoxicitetstest, förlitar sig kliniker ofta på semikvantitativa medelfluorescensintensitetsvärden (MFI) erhållna från Luminex single-antigen bead (SAB)-testet. Emellertid är detta test begränsat av icke-standardiserade gränsvärden, en svag korrelation med HLA-antikroppstitrar och en primär reflektion av antikroppar producerade av plasmaceller. Viktigt är att testet inte tar hänsyn till minnes-B-celler (mBC), som snabbt kan regenerera antikroppsproduktion efter transplantation och bidra till "återfall"-AMR. Denna begränsning förklarar delvis variationen i transplantationsutfall associerad med pre-transplantation DSA som uppvisar låga MFI-värden. Direkt bedömning av HLA-specifika mBC kan därför förbättra pre-transplantationsriskstratifiering.

Ett minnes-B-cellstest har utvecklats där perifera blodmononukleära celler (PBMC) polyklonalt stimuleras in vitro för att identifiera HLA-specifika antikroppar producerade av mBC. Antikroppar detekterade i både PBMC-supernatant och serum har associerats med en ökad risk för AMR, medan specificiteter som endast detekteras i serum kan representera lågrisk-kandidater för avlistning. Emellertid kan detta test underskatta sensibilisering eftersom de flesta minnes-B-celler finns i sekundära lymfoida vävnader och inte konsekvent finns i cirkulationen.

Prekliniska studier indikerar att minnes-B-cellshoming är beroende av cytokinen B-cell-aktiverande faktor (BAFF). Belimumab, en monoklonal antikropp som riktar sig mot BAFF, stör denna homingprocess och främjar mobilisering av minnes-B-celler in i blodomloppet. Data från sju randomiserade studier hos patienter med systemisk lupus erythematosus visar en median 2,2-faldig ökning av cirkulerande mBC efter fyra veckors belimumabterapi, åtföljd av minskat uttryck av gener relaterade till aktivering och migration. I en tidigare analys av sju högt sensibiliserade njurtransplantationskandidater behandlade med fyra veckovisa belimumabinjektioner, observerades en bredare HLA-specifik mBC-profil, med ytterligare identifiering av potentiella lågrisk-specificiteter (MFI 3 000–12 000) som saknar mBC-reaktivitet. Dessa fynd antyder en roll för belimumab-förbättrad profilering i avlistningsstrategier.

Denna kliniska prövning kommer att utvärdera om en kort, fyra veckors behandling med belimumab förbättrar detektionen av HLA-antikroppar producerade av cirkulerande HLA-specifika mBC. Hypotesen är att förbättrad detektion kommer att underlätta identifiering av lågrisk-specificiteter som är lämpliga för avlistning, och därigenom utöka tillgången till transplantation samtidigt som risken för AMR begränsas. Sekundära analyser kommer att beskriva transplantationsutfall efter avlistning och utvärdera effekterna av belimumab på serum-BAFF-nivåer, B-cells- och plasmacellsunderpopulationer, HLA-antikroppsprofiler och minnes-B-cellstranskriptomer.

Förbättrad detektion av kliniskt relevanta minnes-B-celler genom ett belimumab-förbättrat test kan möjliggöra mer exakt riskstratifiering och säkrare avlistningsbeslut, och därigenom underlätta transplantation hos högt sensibiliserade kandidater som annars skulle förbli otransplanterade.