Belimumab pour mobiliser les lymphocytes B mémoire à partir des organes lymphoïdes secondaires afin d'améliorer le profilage de la spécificité HLA des lymphocytes B mémoire pour soutenir la radiation de la liste d'attente pour l'accès à la transplantation chez les patients hautement sensibilisés (BE-MOBILYZED)

La transplantation rénale est le traitement optimal pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, mais l'accès est limité par des anticorps ciblant les antigènes leucocytaires humains (HLA) non-soi. Le rejet à médiation humorale (AMR) survient lorsque les molécules HLA de l'organe du donneur correspondent aux anticorps préformés chez le receveur de la greffe, qui peuvent résulter d'événements de sensibilisation tels qu'une transplantation d'organe antérieure, une grossesse ou une transfusion sanguine. Pour prévenir l'AMR, les tests pré-transplantation identifient les spécificités HLA ciblées par les anticorps du patient, et ces spécificités sont répertoriées comme « spécificités HLA inacceptables », excluant ainsi de l'attribution les reins de donneurs présentant des molécules HLA incompatibles. Bien que l'enregistrement des spécificités HLA inacceptables réduise la probabilité d'identifier un donneur compatible, cette stratégie est généralement acceptée car elle atténue le risque d'AMR. Cependant, chez les candidats à la greffe hautement sensibilisés, définis comme ceux ayant des anticorps HLA contre ≥85 % de la population de donneurs, la probabilité d'identifier un donneur approprié devient extrêmement faible. Ces patients restent souvent sur les listes d'attente de greffe pendant des années et sont confrontés à un taux de mortalité à cinq ans d'environ 50 % associé à la dialyse d'entretien. Deux approches peuvent ensuite être envisagées pour améliorer la probabilité d'attribution : la suppression de la liste et la désensibilisation.

La désensibilisation peut être réalisée en utilisant des agents immunosuppresseurs ciblant les anticorps et les cellules productrices d'anticorps. Les stratégies de désensibilisation actuelles sont associées à un risque élevé d'AMR et ne confèrent pas de bénéfice de survie par rapport au maintien sur la liste d'attente. Par conséquent, la suppression de la liste doit être considérée comme une stratégie initiale. La suppression de la liste permet la transplantation malgré la présence d'anticorps spécifiques du donneur (DSA) préformés qui confèrent un risque relativement faible d'AMR. Idéalement, les spécificités HLA qui surviennent fréquemment dans le pool de donneurs mais présentent un risque individuel minimal sont sélectionnées pour la suppression de la liste.

Les méthodes pour définir les spécificités HLA à faible risque restent imparfaites, et aucun protocole international validé de suppression de liste n'est actuellement disponible. Après exclusion des spécificités associées à un test de cytotoxicité dépendant du complément positif, les cliniciens s'appuient fréquemment sur les valeurs d'intensité moyenne de fluorescence (MFI) semi-quantitatives obtenues par le test de perles à antigène unique (SAB) Luminex. Cependant, ce test est limité par des valeurs seuil non standardisées, une faible corrélation avec les titres d'anticorps HLA et une réflexion principale des anticorps produits par les plasmocytes. Il est important de noter que le test ne tient pas compte des lymphocytes B mémoire (mBC), qui peuvent régénérer rapidement la production d'anticorps après la transplantation et contribuer à l'AMR de « rebond ». Cette limitation explique en partie la variabilité des résultats de la transplantation associés aux DSA pré-transplantation présentant de faibles valeurs de MFI. L'évaluation directe des mBC spécifiques des HLA pourrait donc améliorer la stratification du risque pré-transplantation.

Un test des lymphocytes B mémoire a été développé dans lequel les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) sont stimulées de manière polyclonale in vitro pour identifier les anticorps spécifiques des HLA produits par les mBC. Les anticorps détectés à la fois dans les surnageants de PBMC et dans le sérum ont été associés à un risque accru d'AMR, tandis que les spécificités détectées uniquement dans le sérum pourraient représenter des candidats à faible risque pour la suppression de la liste. Cependant, ce test peut sous-estimer la sensibilisation car la plupart des lymphocytes B mémoire résident dans les tissus lymphoïdes secondaires et ne sont pas systématiquement présents dans la circulation.

Les études précliniques indiquent que le trafic des lymphocytes B mémoire dépend du facteur d'activation des lymphocytes B (BAFF). Le bélimumab, un anticorps monoclonal ciblant le BAFF, perturbe ce processus de trafic et favorise la mobilisation des lymphocytes B mémoire dans la circulation sanguine. Les données de sept essais randomisés chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique démontrent une augmentation médiane de 2,2 fois des mBC circulants après quatre semaines de traitement par bélimumab, accompagnée d'une réduction de l'expression des gènes liés à l'activation et à la migration. Dans une analyse antérieure de sept candidats hautement sensibilisés à la transplantation rénale traités par quatre injections hebdomadaires de bélimumab, un profil plus large de mBC spécifiques des HLA a été observé, avec l'identification supplémentaire de spécificités potentielles à faible risque (MFI 3 000-12 000) dépourvues de réactivité des mBC. Ces résultats suggèrent un rôle pour le profilage amélioré par le bélimumab dans les stratégies de suppression de liste.

Le présent essai clinique évaluera si un court traitement de quatre semaines au bélimumab améliore la détection des anticorps HLA produits par les mBC spécifiques des HLA circulants. L'hypothèse est qu'une détection améliorée facilitera l'identification des spécificités à faible risque adaptées à la suppression de la liste, élargissant ainsi l'accès à la transplantation tout en limitant le risque d'AMR. Les analyses secondaires décriront les résultats de la transplantation après suppression de la liste et évalueront les effets du bélimumab sur les taux sériques de BAFF, les sous-ensembles de lymphocytes B et de plasmocytes, les profils d'anticorps HLA et les transcriptomes des lymphocytes B mémoire.

Une détection améliorée des lymphocytes B mémoire cliniquement pertinents grâce à un test amélioré par le bélimumab pourrait permettre une stratification plus précise du risque et des décisions de suppression de liste plus sûres, facilitant ainsi la transplantation chez les candidats hautement sensibilisés qui resteraient autrement non transplantés.