Белимумаб для мобилизации B-клеток памяти из вторичных лимфоидных органов для улучшения профилирования HLA-специфичности B-клеток памяти в поддержку исключения из списка ожидания для доступа к трансплантации у высокосенсибилизированных пациентов (BE-MOBILYZED)

Трансплантация почки является оптимальным методом лечения пациентов с терминальной стадией заболевания почек, но доступ к ней ограничен антителами, направленными против чужеродных антигенов лейкоцитов человека (HLA). Антител-опосредованное отторжение (AMR) происходит, когда молекулы HLA донорского органа соответствуют преформированным антителам у реципиента трансплантата, которые могут возникнуть в результате сенсибилизирующих событий, таких как предшествующая трансплантация органов, беременность или переливание крови. Для предотвращения AMR предтрансплантационное тестирование выявляет специфичности HLA, на которые направлены антитела пациента, и эти специфичности заносятся в список как «неприемлемые специфичности HLA», тем самым исключая донорские почки с несовместимыми молекулами HLA из распределения. Хотя регистрация неприемлемых специфичностей HLA снижает вероятность идентификации совместимого донора, эта стратегия в целом принята, поскольку она снижает риск AMR. Однако у высокосенсибилизированных кандидатов на трансплантацию, определяемых как лица с антителами HLA против ≥85% донорской популяции, вероятность идентификации подходящего донора становится чрезвычайно низкой. Такие пациенты часто остаются в листах ожидания трансплантации годами и сталкиваются с пятилетней смертностью примерно 50%, связанной с поддерживающим диализом. Впоследствии могут быть рассмотрены два подхода для увеличения вероятности распределения: исключение из списка и десенсибилизация.

Десенсибилизация может быть достигнута с использованием иммуносупрессивных препаратов, нацеленных на антитела и антитело-продуцирующие клетки. Современные стратегии десенсибилизации связаны с высоким риском AMR и не обеспечивают преимущества в выживаемости по сравнению с пребыванием в листе ожидания. Следовательно, исключение из списка следует рассматривать в качестве первоначальной стратегии. Исключение из списка позволяет провести трансплантацию, несмотря на наличие преформированных донор-специфических антител (DSA), которые представляют относительно низкий риск AMR. В идеале для исключения из списка выбираются специфичности HLA, которые часто встречаются в донорском пуле, но представляют минимальный индивидуальный риск.

Методы определения низкорисковых специфичностей HLA остаются несовершенными, и в настоящее время нет валидированных международных протоколов по исключению из списка. После исключения специфичностей, ассоциированных с положительным тестом комплемент-зависимой цитотоксичности, клиницисты часто полагаются на полуколичественные значения средней интенсивности флуоресценции (MFI), полученные с помощью Luminex-анализа на одиночных антигенных шариках (SAB). Однако этот анализ ограничен нестандартизированными пороговыми значениями, слабой корреляцией с титрами антител HLA и в основном отражает антитела, продуцируемые плазматическими клетками. Важно отметить, что анализ не учитывает клетки памяти B (mBC), которые могут быстро восстановить продукцию антител после трансплантации и способствовать «отскоку» AMR. Это ограничение частично объясняет вариабельность исходов трансплантации, связанную с предтрансплантационными DSA, демонстрирующими низкие значения MFI. Таким образом, прямая оценка HLA-специфичных mBC может улучшить предтрансплантационную стратификацию риска.

Был разработан анализ клеток памяти B, в котором мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) поликлонально стимулируются in vitro для идентификации HLA-специфичных антител, продуцируемых mBC. Антитела, обнаруженные как в супернатантах PBMC, так и в сыворотке, были связаны с повышенным риском AMR, тогда как специфичности, обнаруженные только в сыворотке, могут представлять кандидатов с низким риском для исключения из списка. Однако этот анализ может недооценивать сенсибилизацию, поскольку большинство клеток памяти B находятся во вторичных лимфоидных тканях и не присутствуют постоянно в кровотоке.

Доклинические исследования показывают, что хоминг клеток памяти B зависит от цитокина фактора активации B-клеток (BAFF). Белимумаб, моноклональное антитело, нацеленное на BAFF, нарушает этот процесс хоминга и способствует мобилизации клеток памяти B в кровоток. Данные семи рандомизированных исследований у пациентов с системной красной волчанкой демонстрируют медианное увеличение циркулирующих mBC в 2,2 раза после четырех недель терапии белимумабом, сопровождаемое снижением экспрессии генов, связанных с активацией и миграцией. В предыдущем анализе семи высокосенсибилизированных кандидатов на трансплантацию почки, получавших четыре еженедельные инъекции белимумаба, наблюдался более широкий профиль HLA-специфичных mBC с дополнительной идентификацией потенциальных низкорисковых специфичностей (MFI 3000-12000), не обладающих реактивностью mBC. Эти данные предполагают роль белимумаб-усиленного профилирования в стратегиях исключения из списка.

Настоящее клиническое испытание оценит, усиливает ли короткий четырехнедельный курс белимумаба обнаружение антител HLA, продуцируемых циркулирующими HLA-специфичными mBC. Гипотеза заключается в том, что улучшенное обнаружение облегчит идентификацию низкорисковых специфичностей, подходящих для исключения из списка, тем самым расширяя доступ к трансплантации при ограничении риска AMR. Вторичные анализы опишут исходы трансплантации после исключения из списка и оценят влияние белимумаба на уровни BAFF в сыворотке, субпопуляции B-клеток и плазматических клеток, профили антител HLA и транскриптомы клеток памяти B.

Улучшенное обнаружение клинически значимых клеток памяти B с помощью белимумаб-усиленного анализа может позволить более точную стратификацию риска и более безопасные решения об исключении из списка, тем самым облегчая трансплантацию у высокосенсибилизированных кандидатов, которые в противном случае остались бы без трансплантации.