Belimumab k mobilizaci paměťových B-buněk ze sekundárních lymfoidních orgánů ke zlepšení profilování HLA-specificity paměťových B-buněk na podporu vyřazení z čekací listiny pro transplantaci u vysoce senzibilizovaných pacientů (BE-MOBILYZED)

Transplantace ledviny je optimální léčbou pro pacienty s terminálním stadiem onemocnění ledvin, ale přístup je omezen protilátkami cílenými na ne-vlastní lidské leukocytární antigeny (HLA). Protilátkami zprostředkované odmítnutí (AMR) nastává, když molekuly HLA na darovaném orgánu odpovídají předem vytvořeným protilátkám v příjemci transplantátu, které mohou vzniknout ze senzibilizačních událostí, jako je předchozí transplantace orgánu, těhotenství nebo transfuze krve. Aby se předešlo AMR, předtransplantační testování identifikuje HLA specifity, na která jsou cíleny pacientovy protilátky, a tato specifita jsou uvedena jako "nepřijatelná HLA specifita," čímž se z alokace vylučují dárčovské ledviny s nekompatibilními HLA molekulami. Ačkoli registrace nepřijatelných HLA specifit snižuje pravděpodobnost identifikace kompatibilního dárce, tato strategie je obecně přijímána, protože snižuje riziko AMR. Nicméně u vysoce senzibilizovaných kandidátů transplantace, definovaných jako těch s HLA protilátkami proti ≥85 % dárčovské populace, se pravděpodobnost nalezení vhodného dárce stává extrémně nízkou. Takoví pacienti často zůstávají na čekacích listinách na transplantaci po léta a čelí pětileté úmrtnosti přibližně 50 % spojené s udržovací dialýzou. K zlepšení pravděpodobnosti alokace mohou být následně zvažovány dva přístupy: vyřazení ze seznamu a desenzibilizace.

Desenzibilizace může být dosaženo pomocí imunosupresivních látek cílených na protilátky a buňky produkující protilátky. Současné strategie desenzibilizace jsou spojeny s vysokým rizikem AMR a neposkytují ve srovnání s setrváním na čekací listině přežitkový benefit. V důsledku toho by mělo být zváženo vyřazení ze seznamu jako počáteční strategie. Vyřazení ze seznamu umožňuje transplantaci navzdory přítomnosti předem vytvořených dárcovsko-specifických protilátek (DSA), která představují relativně nízké riziko AMR. V ideálním případě jsou pro vyřazení vybrána HLA specifita, která se vyskytují často v dárčovském poolu, ale představují minimální individuální riziko.

Metody pro definování nízkorizikových HLA specifit zůstávají nedokonalé a v současné době nejsou k dispozici žádné ověřené mezinárodní protokoly pro vyřazení. Po vyloučení specifit spojených s pozitivním testem komplement-dependentní cytotoxicity se klinici často spoléhají na semikvantitativní hodnoty střední fluorescence (MFI) získané z Luminex testu s jednodruhovými korálky (SAB). Tento test je však omezen nestandardizovanými prahovými hodnotami, slabou korelací s titry HLA protilátek a primárním odrazem protilátek produkovaných plazmatickými buňkami. Důležité je, že test nezohledňuje paměťové B buňky (mBC), které mohou po transplantaci rychle regenerovat produkci protilátek a přispívat k "rebound" AMR. Toto omezení částečně vysvětluje variabilitu výsledků transplantace spojenou s předtransplantačními DSA vykazujícími nízké hodnoty MFI. Přímé hodnocení HLA-specifických mBC by proto mohlo zlepšit předtransplantační stratifikaci rizika.

Byl vyvinut test paměťových B buněk, ve kterém jsou periferní mononukleární buňky krve (PBMC) polyklonálně stimulovány in vitro k identifikaci HLA-specifických protilátek produkovaných mBC. Protilátky detekované jak v supernatantech PBMC, tak v séru byly spojeny se zvýšeným rizikem AMR, zatímco specifita detekovaná pouze v séru mohou představovat nízkorizikové kandidáty pro vyřazení. Tento test však může podcenit senzibilizaci, protože většina paměťových B buněk sídlí v sekundárních lymfoidních tkáních a nejsou konzistentně přítomny v cirkulaci.

Preklinické studie naznačují, že homing paměťových B buněk je závislý na cytokinu BAFF (B-cell activating factor). Belimumab, monoklonální protilátka cílená na BAFF, narušuje tento homingový proces a podporuje mobilizaci paměťových B buněk do krevního oběhu. Údaje ze sedmi randomizovaných studií u pacientů se systémovým lupus erythematodem ukazují mediánové 2,2násobné zvýšení cirkulujících mBC po čtyřech týdnech léčby belimumabem, doprovázené sníženou expresí genů souvisejících s aktivací a migrací. V předchozí analýze sedmi vysoce senzibilizovaných kandidátů transplantace ledviny léčených čtyřmi týdenními injekcemi belimumabu byl pozorován širší profil HLA-specifických mBC, s dodatečnou identifikací potenciálních nízkorizikových specifit (MFI 3 000–12 000) bez reaktivity mBC. Tato zjištění naznačují roli belimumabem vylepšeného profilování ve strategiích vyřazení.

Tato klinická studie vyhodnotí, zda krátký čtyřtýdenní cyklus belimumabu zlepšuje detekci HLA protilátek produkovaných cirkulujícími HLA-specifickými mBC. Hypotézou je, že vylepšená detekce usnadní identifikaci nízkorizikových specifit vhodných pro vyřazení, čímž rozšíří přístup k transplantaci a zároveň omezí riziko AMR. Sekundární analýzy popíší výsledky transplantace po vyřazení a vyhodnotí účinky belimumabu na hladiny BAFF v séru, subsetů B buněk a plazmatických buněk, profily HLA protilátek a transkriptomy paměťových B buněk.

Vylepšená detekce klinicky relevantních paměťových B buněk pomocí belimumabem vylepšeného testu může umožnit přesnější stratifikaci rizika a bezpečnější rozhodnutí o vyřazení, čímž usnadní transplantaci u vysoce senzibilizovaných kandidátů, kteří by jinak zůstali netransplantováni.