Belimumab zur Mobilisierung von Gedächtnis-B-Zellen aus sekundären lymphatischen Organen zur Verbesserung der HLA-Spezifitätsprofilierung von Gedächtnis-B-Zellen zur Unterstützung der Entlistung für Transplantatzugang bei Hochsensibilisierten (BE-MOBILYZED)

Die Nierentransplantation ist die optimale Behandlung für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, doch der Zugang ist durch Antikörper gegen fremde humane Leukozytenantigene (HLA) eingeschränkt. Antikörpervermittelte Abstoßung (AMR) tritt auf, wenn HLA-Moleküle des Spenderorgans mit präformierten Antikörpern des Transplantatempfängers übereinstimmen, die durch sensibilisierende Ereignisse wie vorangegangene Organtransplantationen, Schwangerschaften oder Bluttransfusionen entstehen können. Zur Prävention von AMR identifiziert die prätransplantäre Diagnostik die durch Patient:innenantikörper erkannten HLA-Spezifitäten; diese Spezifitäten werden als „inakzeptable HLA-Spezifitäten“ gelistet, wodurch Spendernieren mit inkompatiblen HLA-Molekülen von der Allokation ausgeschlossen werden. Obwohl die Registrierung inakzeptabler HLA-Spezifitäten die Wahrscheinlichkeit verringert, einen kompatiblen Spender zu identifizieren, wird diese Strategie allgemein akzeptiert, da sie das Risiko einer AMR mindert. Bei hochsensibilisierten Transplantationskandidat:innen, definiert als Personen mit HLA-Antikörpern gegen ≥85% der Spenderpopulation, wird die Wahrscheinlichkeit, einen geeigneten Spender zu finden, jedoch extrem gering. Solche Patient:innen verbleiben oft jahrelang auf Transplantationswartelisten und weisen eine mit der Dialysebehandlung assoziierte Fünfjahresmortalität von etwa 50% auf. Zur Verbesserung der Allokationswahrscheinlichkeit können anschließend zwei Ansätze erwogen werden: Delisting und Desensibilisierung.

Desensibilisierung kann durch Immunsuppressiva erreicht werden, die Antikörper und antikörperproduzierende Zellen gezielt hemmen. Aktuelle Desensibilisierungsstrategien sind mit einem hohen AMR-Risiko verbunden und bieten im Vergleich zum Verbleib auf der Warteliste keinen Überlebensvorteil. Folglich sollte Delisting als initiale Strategie erwogen werden. Delisting ermöglicht eine Transplantation trotz vorhandener präformierter donorspezifischer Antikörper (DSA), die ein relativ geringes AMR-Risiko bergen. Idealerweise werden für das Delisting HLA-Spezifitäten ausgewählt, die häufig im Spenderpool vorkommen, aber ein minimales individuelles Risiko darstellen.

Methoden zur Definition risikoarmer HLA-Spezifitäten bleiben unvollkommen, und es gibt derzeit keine validierten internationalen Delisting-Protokolle. Nach Ausschluss von Spezifitäten, die mit einem positiven komplementabhängigen Zytotoxizitätstest assoziiert sind, verlassen sich Kliniker:innen häufig auf semiquantitative Mean-Fluorescence-Intensity-(MFI)-Werte aus dem Luminex-Single-Antigen-Bead-(SAB)-Assay. Dieser Assay ist jedoch durch nicht standardisierte Grenzwerte, eine schwache Korrelation mit HLA-Antikörpertitern und hauptsächlich die Erfassung von durch Plasmazellen produzierten Antikörpern limitiert. Bedeutsam ist, dass der Assay Gedächtnis-B-Zellen (mBC) nicht berücksichtigt, die nach der Transplantation die Antikörperproduktion rasch regenerieren und zu einer „Rebound“-AMR beitragen können. Diese Limitierung erklärt teilweise die Variabilität der Transplantationsergebnisse bei prätransplantären DSA mit niedrigen MFI-Werten. Eine direkte Erfassung HLA-spezifischer mBC könnte daher die prätransplantäre Risikostratifizierung verbessern.

Ein Gedächtnis-B-Zell-Assay wurde entwickelt, bei dem periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) polyklonal in vitro stimuliert werden, um durch mBC produzierte HLA-spezifische Antikörper zu identifizieren. Antikörper, die sowohl in PBMC-Überständen als auch im Serum detektiert werden, wurden mit einem erhöhten AMR-Risiko assoziiert, während Spezifitäten, die nur im Serum nachweisbar sind, möglicherweise risikoarme Kandidaten für das Delisting darstellen. Dieser Assay könnte die Sensibilisierung jedoch unterschätzen, da die meisten Gedächtnis-B-Zellen in sekundären lymphatischen Geweben residieren und nicht konstant im Blutkreislauf vorhanden sind.

Präklinische Studien zeigen, dass das Homing von Gedächtnis-B-Zellen vom Zytokin B-Zell-aktivierenden Faktor (BAFF) abhängt. Belimumab, ein monoklonaler Antikörper gegen BAFF, stört diesen Homing-Prozess und fördert die Mobilisierung von Gedächtnis-B-Zellen in die Blutbahn. Daten aus sieben randomisierten Studien an Patient:innen mit systemischem Lupus erythematodes zeigen einen medianen 2,2-fachen Anstieg zirkulierender mBC nach vierwöchiger Belimumab-Therapie, begleitet von reduzierter Expression von Genen, die mit Aktivierung und Migration assoziiert sind. In einer früheren Analyse von sieben hochsensibilisierten Nierentransplantationskandidat:innen, die vier wöchentliche Belimumab-Injektionen erhielten, wurde ein breiteres HLA-spezifisches mBC-Profil beobachtet, mit zusätzlicher Identifizierung potenziell risikoarmer Spezifitäten (MFI 3.000–12.000), die keine mBC-Reaktivität aufwiesen. Diese Befunde deuten auf eine Rolle von Belimumab-gestütztem Profiling in Delisting-Strategien hin.

Die vorliegende klinische Studie wird untersuchen, ob eine kurze, vierwöchige Belimumab-Behandlung die Detektion von HLA-Antikörpern, die durch zirkulierende HLA-spezifische mBC produziert werden, verbessert. Die Hypothese ist, dass eine verbesserte Detektion die Identifizierung für das Delisting geeigneter risikoarmer Spezifitäten erleichtert, wodurch der Zugang zur Transplantation erweitert und gleichzeitig das AMR-Risiko begrenzt wird. Sekundäranalysen werden Transplantationsergebnisse nach Delisting beschreiben und die Effekte von Belimumab auf Serum-BAFF-Spiegel, B-Zell- und Plasmazell-Subsets, HLA-Antikörperprofile und Gedächtnis-B-Zell-Transkriptome untersuchen.

Eine verbesserte Detektion klinisch relevanter Gedächtnis-B-Zellen durch einen Belimumab-gestützten Assay könnte eine genauere Risikostratifizierung und sicherere Delisting-Entscheidungen ermöglichen, wodurch die Transplantation bei hochsensibilisierten Kandidat:innen erleichtert wird, die andernfalls untransplantiert blieben.