Belimumab til at mobilisere hukommelses-B-celler fra sekundære lymfoide organer for at forbedre profilering af hukommelses-B-cellers HLA-specifikitet til støtte for afregistrering for transplanteringsadgang hos højt sensibiliserede (BE-MOBILYZED)

Nyretransplantation er den optimale behandling for patienter med terminal nyresygdom, men adgangen er begrænset af antistoffer rettet mod ikke-selv humane leukocytantigener (HLA). Antistofmedieret afstødning (AMR) opstår, når HLA-molekyler på donororganet svarer til forudformede antistoffer i transplantatmodtageren, hvilket kan opstå fra sensibiliserende hændelser som tidligere organtransplantation, graviditet eller blodtransfusion. For at forebygge AMR identificerer præ-transplantat-testning de HLA-specificiteter, som patientens antistoffer er rettet mod, og disse specificiteter listes som "uacceptable HLA-specificiteter", hvilket udelukker donornyrer med uforenelige HLA-molekyler fra allokering. Selvom registrering af uacceptable HLA-specificiteter reducerer sandsynligheden for at identificere en kompatibel donor, accepteres denne strategi generelt, fordi den mindsker risikoen for AMR. Hos højt sensibiliserede transplantatkandidater, defineret som dem med HLA-antistoffer mod ≥85% af donorpopulationen, bliver sandsynligheden for at identificere en egnet donor imidlertid ekstremt lav. Sådanne patienter forbliver ofte på transplantatventelister i årevis og står over for en femårsdødelighed på cirka 50% forbundet med vedligeholdelsesdialyse. To tilgange kan efterfølgende overvejes for at forbedre allokeringssandsynligheden: afregistrering og desensibilisering.

Desensibilisering kan opnås ved brug af immundæmpende midler rettet mod antistoffer og antistofproducerende celler. Nuværende desensibiliseringsstrategier er forbundet med en høj risiko for AMR og giver ikke en overlevelsesfordel sammenlignet med at forblive på ventelisten. Følgelig bør afregistrering overvejes som en indledende strategi. Afregistrering muliggør transplantation på trods af tilstedeværelsen af forudformede donorspecifikke antistoffer (DSA), som indebærer en relativt lav risiko for AMR. Ideelt set vælges HLA-specificiteter, der forekommer hyppigt i donorpuljen, men udgør minimal individuel risiko, til afregistrering.

Metoder til at definere lavrisiko-HLA-specificiteter forbliver ufuldkomne, og der er i øjeblikket ingen validerede internationale afregistreringsprotokoller tilgængelige. Efter udelukkelse af specificiteter forbundet med en positiv komplementafhængig cytotoxicitetstest, stoler klinikere ofte på semikvantitative middel fluorescensintensitet (MFI)-værdier opnået fra Luminex single-antigen bead (SAB)-testen. Denne test er imidlertid begrænset af ikke-standardiserede grænseværdier, en svag korrelation med HLA-antistof-titre, og en primær refleksion af antistoffer produceret af plasmaceller. Vigtigere er, at testen ikke tager højde for hukommelses-B-celler (mBC), som hurtigt kan regenerere antistofproduktion efter transplantation og bidrage til "rebound"-AMR. Denne begrænsning forklarer delvis variationen i transplantationsresultater forbundet med præ-transplantat DSA med lave MFI-værdier. Direkte vurdering af HLA-specifikke mBC kan derfor forbedre præ-transplantat-risikostratificering.

En hukommelses-B-celle-test er blevet udviklet, hvor perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) polyklonalt stimuleres in vitro for at identificere HLA-specifikke antistoffer produceret af mBC. Antistoffer påvist i både PBMC-supernatant og serum er blevet forbundet med en øget risiko for AMR, mens specificiteter kun påvist i serum kan repræsentere lavrisikokandidater til afregistrering. Denne test kan dog undervurdere sensibilisering, fordi de fleste hukommelses-B-celler befinder sig i sekundære lymfoide væv og ikke konsekvent er til stede i cirkulationen.

Prækliniske studier indikerer, at hukommelses-B-celle-homing er afhængig af cytokinen B-celleaktiveringsfaktor (BAFF). Belimumab, et monoklonalt antistof rettet mod BAFF, forstyrrer denne homing-proces og fremmer mobilisering af hukommelses-B-celler ind i blodbanen. Data fra syv randomiserede forsøg hos patienter med systemisk lupus erythematosus demonstrerer en median 2,2-gangs stigning i cirkulerende mBC efter fire ugers belimumab-behandling, ledsaget af reduceret ekspression af gener relateret til aktivering og migration. I en tidligere analyse af syv højt sensibiliserede nyretransplantatkandidater behandlet med fire ugentlige belimumab-injektioner, blev en bredere HLA-specifik mBC-profil observeret, med yderligere identifikation af potentielle lavrisiko-specificiteter (MFI 3.000-12.000) uden mBC-reaktivitet. Disse fund antyder en rolle for belimumab-forbedret profilering i afregistreringsstrategier.

Det nuværende kliniske forsøg vil evaluere, om et kort, fire ugers forløb af belimumab forbedrer detektionen af HLA-antistoffer produceret af cirkulerende HLA-specifikke mBC. Hypotesen er, at forbedret detektion vil lette identifikation af lavrisiko-specificiteter egnede til afregistrering, hvilket derved udvider adgangen til transplantation samtidig med at risikoen for AMR begrænses. Sekundære analyser vil beskrive transplantationsresultater efter afregistrering og vil vurdere effekterne af belimumab på serum-BAFF-niveauer, B-celle- og plasmacelle-subgrupper, HLA-antistof-profiler og hukommelses-B-celle-transkriptomer.

Forbedret detektion af klinisk relevante hukommelses-B-celler gennem en belimumab-forbedret test kan muliggøre mere præcis risikostratificering og sikrere afregistreringsbeslutninger, hvilket derved letter transplantation hos højt sensibiliserede kandidater, som ellers ville forblive utransplanterede.