Belimumab para movilizar células B de memoria desde órganos linfoides secundarios para mejorar la caracterización de la especificidad HLA de las células B de memoria y apoyar la exclusión de la lista de espera para acceso al trasplante en pacientes altamente sensibilizados (BE-MOBILYZED)

El trasplante renal es el tratamiento óptimo para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, pero el acceso está limitado por anticuerpos dirigidos contra antígenos leucocitarios humanos (HLA) no propios. El rechazo mediado por anticuerpos (AMR) ocurre cuando las moléculas HLA en el órgano del donante corresponden a anticuerpos preformados en el receptor del trasplante, que pueden surgir de eventos sensibilizantes como trasplantes de órganos previos, embarazo o transfusiones de sangre. Para prevenir el AMR, las pruebas previas al trasplante identifican las especificidades HLA a las que se dirigen los anticuerpos del paciente, y estas especificidades se enumeran como "especificidades HLA inaceptables", excluyendo así de la asignación los riñones de donantes con moléculas HLA incompatibles. Aunque el registro de especificidades HLA inaceptables reduce la probabilidad de identificar un donante compatible, esta estrategia generalmente se acepta porque mitiga el riesgo de AMR. Sin embargo, en candidatos altamente sensibilizados para trasplante, definidos como aquellos con anticuerpos HLA contra ≥85% de la población de donantes, la probabilidad de identificar un donante adecuado se vuelve extremadamente baja. Estos pacientes a menudo permanecen en listas de espera para trasplante durante años y enfrentan una tasa de mortalidad a cinco años de aproximadamente el 50% asociada con diálisis de mantenimiento. Posteriormente, pueden considerarse dos enfoques para mejorar la probabilidad de asignación: deslistado y desensibilización.

La desensibilización puede lograrse mediante el uso de agentes inmunosupresores dirigidos contra anticuerpos y células productoras de anticuerpos. Las estrategias de desensibilización actuales se asocian con un alto riesgo de AMR y no confieren un beneficio de supervivencia en comparación con permanecer en la lista de espera. En consecuencia, el deslistado debe considerarse como una estrategia inicial. El deslistado permite el trasplante a pesar de la presencia de anticuerpos preformados específicos del donante (DSA) que confieren un riesgo relativamente bajo de AMR. Idealmente, se seleccionan para deslistado las especificidades HLA que ocurren con frecuencia en el grupo de donantes pero que representan un riesgo individual mínimo.

Los métodos para definir especificidades HLA de bajo riesgo siguen siendo imperfectos, y actualmente no hay protocolos internacionales validados de deslistado. Tras la exclusión de especificidades asociadas con un ensayo de citotoxicidad dependiente del complemento positivo, los clínicos frecuentemente confían en los valores semicuantitativos de intensidad de fluorescencia media (MFI) obtenidos del ensayo de perlas de antígeno único (SAB) de Luminex. Sin embargo, este ensayo está limitado por valores de corte no estandarizados, una correlación débil con los títulos de anticuerpos HLA y refleja principalmente anticuerpos producidos por células plasmáticas. Es importante destacar que el ensayo no tiene en cuenta las células B de memoria (mBC), que pueden regenerar rápidamente la producción de anticuerpos después del trasplante y contribuir al AMR de "rebote". Esta limitación explica parcialmente la variabilidad en los resultados del trasplante asociados con DSA pretrasplante que exhiben valores bajos de MFI. Por lo tanto, la evaluación directa de mBC específicas de HLA podría mejorar la estratificación del riesgo pretrasplante.

Se ha desarrollado un ensayo de células B de memoria en el que las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se estimulan policlonalmente in vitro para identificar anticuerpos específicos de HLA producidos por mBC. Los anticuerpos detectados tanto en sobrenadantes de PBMC como en suero se han asociado con un mayor riesgo de AMR, mientras que las especificidades detectadas solo en suero pueden representar candidatos de bajo riesgo para deslistado. Sin embargo, este ensayo puede subestimar la sensibilización porque la mayoría de las células B de memoria residen en tejidos linfoides secundarios y no están consistentemente presentes en la circulación.

Los estudios preclínicos indican que la migración de células B de memoria depende de la citocina factor activador de células B (BAFF). Belimumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra BAFF, interrumpe este proceso de migración y promueve la movilización de células B de memoria al torrente sanguíneo. Los datos de siete ensayos aleatorizados en pacientes con lupus eritematoso sistémico demuestran un aumento mediano de 2.2 veces en mBC circulantes después de cuatro semanas de terapia con belimumab, acompañado de una expresión reducida de genes relacionados con activación y migración. En un análisis previo de siete candidatos altamente sensibilizados para trasplante renal tratados con cuatro inyecciones semanales de belimumab, se observó un perfil más amplio de mBC específicas de HLA, con identificación adicional de especificidades potenciales de bajo riesgo (MFI 3,000-12,000) que carecían de reactividad de mBC. Estos hallazgos sugieren un papel para el perfilado potenciado por belimumab en estrategias de deslistado.

El presente ensayo clínico evaluará si un curso corto de cuatro semanas de belimumab mejora la detección de anticuerpos HLA producidos por mBC circulantes específicas de HLA. La hipótesis es que una detección mejorada facilitará la identificación de especificidades de bajo riesgo adecuadas para deslistado, expandiendo así el acceso al trasplante mientras se limita el riesgo de AMR. Los análisis secundarios describirán los resultados del trasplante después del deslistado y evaluarán los efectos de belimumab en los niveles séricos de BAFF, subconjuntos de células B y células plasmáticas, perfiles de anticuerpos HLA y transcriptomas de células B de memoria.

La detección mejorada de células B de memoria clínicamente relevantes mediante un ensayo potenciado por belimumab podría permitir una estratificación del riesgo más precisa y decisiones de deslistado más seguras, facilitando así el trasplante en candidatos altamente sensibilizados que de otro modo permanecerían sin trasplante.