双極性障害I型の被験者におけるAL001経口カプセルと市販の即時放出型炭酸リチウムカプセルのリチウム脳/血漿薬物動態および安全性を調査する研究

参加基準：

1. DSM-5-TRによる双極性障害I型（BD1）の診断と、医療・手術歴、身体検査（神経学的検査を含む）、12誘導心電図、バイタルサイン、臨床検査の結果を基に、研究者が比較的良好な身体的健康状態と判断した、18歳以上65歳以下の双極性障害I型（BD1）の被験者。
2. 被験者の精神健康状態を評価し、躁病エピソードまたはうつ病エピソードの瀬戸際にある被験者の登録を避ける。 感情の安定性は、スクリーニング時およびDay -1（P1）において、ヤング躁病評価尺度（YMRS）の評価が<8、ハミルトンうつ病評価尺度（HDRS-17）の評価が<16であることと定義する。 Day -1（P1）の無作為化前の4週間において、サブシンドローム性うつ病が有意に悪化していないこと。これにより、完全なうつ病エピソードの瀬戸際にある被験者の登録を避ける。 被験者の自殺念慮・行動（SI/B）をコロンビア自殺重症度評価尺度（C-SSRS）を用いて評価し、懸念される結果を示す被験者の登録を避ける。懸念される結果とは、生涯にわたる自殺企図の既往、過去1年間のC-SSRSにおけるレベル4以上の自殺念慮、または過去1か月間のいかなる種類の自殺念慮を指す。 「生涯/最近」版はスクリーニング時に使用し、「前回の来院以降」版はその後使用する。
3. 臨床的に許容可能で、投与量が安定した気分安定化薬のレジメン（非定型抗精神病薬を含む治療レジメンを含む）を、スクリーニング前30日以上継続しており、研究期間全体を通じて薬剤変更の計画がないこと。 気分安定化目的で許可されない薬剤の一覧については、セクション6.3を参照。 これに対する例外は、研究者とスポンサーの合意に基づき、個別に判断される場合がある。 また、未治療のBD1被験者であっても、研究者が十分に安定していると判断した場合は登録可能である。
4. 研究者の判断により、研究期間中に指示を理解し従うことができること。
5. 研究手順に従う意思があること。
6. 研究制限を遵守し、プロトコル要件に従って臨床研究センターに収容される意思と能力があること。
7. 性別、人種、民族を問わない。
8. 書面によるインフォームドコンセントを理解し、提供できること。
9. 男性（非精管切除および精管切除済み）は、研究期間中、治療期間2の施設内フォローアップ訪問（Day 23（P2））後まで、バリア避妊法を使用することに同意しなければならない。

10. 女性は以下の基準のいずれかを満たさなければならない：

    妊娠可能であり、許容される避妊法の使用に同意すること。 許容される避妊法は以下の通り：

    1. スクリーニング時から研究薬最終投与日（Day 14（P2））の少なくとも30日後まで、異性間性交を控えること。

    2. 以下のいずれかの高効率避妊法を、スクリーニングの少なくとも28日前から研究薬最終投与日（Day 14（P2））の少なくとも30日後まで使用すること。

       • i. 全身性避妊法（経口避妊薬（混合ピル）、注射/埋め込み/挿入型ホルモン避妊製品、または経皮パッチ）。
       • ii. 子宮内避妊器具（ホルモン付きまたはホルモンレス）
       • iii. 男性パートナーがスクリーニングの少なくとも6か月前に精管切除を受けていること。

    3. 以下のいずれかの二重バリア避妊法を、スクリーニング時から2番目の研究薬最終投与日（Day 14（P2））の少なくとも30日後まで使用すること：

       • i. 男性用コンドームをペッサリーと殺精子剤と同時に使用すること。
       • ii. 男性用コンドームを子宮頸管キャップと殺精子剤と同時に使用すること。

    または

    妊娠不可能であること。妊娠不可能とは、手術的に不妊（完全子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管結紮術を受けた）であるか、閉経後状態（スクリーニング前少なくとも1年間月経がない）であることを指す。

11. 英語でのコミュニケーション（話す、読む、書く）が可能であること。
12. スクリーニング時に、体格指数（BMI）が18.0から31.0 kg/m2（両端を含む）の範囲内であり、かつ体重が少なくとも50 kgであること。
13. 仰臥位で少なくとも5分間安静にした後の心電図記録が、研究者の判断により臨床的に有意な異常を示さないこと。

除外基準：

1. 被験者の安全性または研究への円滑な参加に影響を与える可能性がある、病歴、身体検査、バイタルサイン測定、心電図所見（QT間隔延長を含む）、または臨床検査所見（研究者の判断による）によって検出された臨床的に有意な異常。 具体的には、被験者の安全性または研究への円滑な参加に影響を与える可能性のある、臨床的に有意な血液学的、腎臓、内分泌、肺、心血管、皮膚、筋肉、またはアレルギー性疾患または障害（薬物アレルギーを含むが、投与時に未治療で無症状の季節性アレルギーは除く）の証拠。
2. 薬物過敏症または喘息（小児期の喘息を除く）、蕁麻疹、その他の重度のアレルギー素因の既往歴。
3. 研究の診断以外の、研究の円滑な完了を妨げる可能性のある障害の存在または既往歴。
4. 研究参加または試験薬投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある、その他の重度の急性、慢性、または既往の身体的・精神的疾患、検査異常、または社会的状況があり、研究者の判断により、被験者が本研究への参加に不適切であると判断されるもの。
5. てんかん性障害および/または重度の頭部外傷（単一の小児期熱性けいれんを除く）の既往歴。
6. 慢性胃炎、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、出血性胃炎、または十二指腸炎を含む胃腸疾患の既往歴または存在。
7. 研究者の判断による急性または慢性肝疾患の既往歴または存在。
8. 研究治療の吸収、分布、代謝、または排泄を妨げる可能性のある外科的または医学的状態。
9. 頻繁な頭痛または片頭痛の既往歴。
10. 腎臓病（eGFR < 60 mL/分/1.73 m2）。
11. 制御不能な頻脈/徐脈性不整脈、心房細動、または冠状動脈不全。

12. 全身関連の除外事項：

    1. 化学療法または放射線療法を必要とする活動性癌（扁平上皮癌および基底細胞皮膚癌を除く）。
    2. スクリーニング時のHIV、HBV、またはHCV（HCVの定量的PCR陰性を除く）の陽性検査結果。
    3. 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）。
    4. スクリーニング時またはDay -1（P1）のチェックイン時に、持続的血圧が>160/100 mmHgを示す制御不能な高血圧。
    5. スクリーニング時またはDay -1（P1）のチェックイン時に、発熱（体温>101.4°F [38.5°C]）、急性上気道感染症、またはその他の感染症。
13. 双極性障害I型以外、および双極性障害I型に関連しない精神疾患または神経疾患（例：双極性障害II型のみ、統合失調症またはその他の精神病性症候群、パーキンソン病および関連する運動障害、てんかん性障害、重症筋無力症）。
14. ハロペリドール、抗精神病薬（安定したレジメンを除く）、モノアミン酸化酵素阻害薬、神経筋遮断薬による治療。 慢性的な免疫抑制治療を受けたことのある被験者（スクリーニング前1年および5年以内に使用した局所または経口コルチコステロイドは除く）。
15. 現在およびリチウム治療中の低ナトリウム血症（血清ナトリウムの検査値が標準参照範囲外）。

16. スクリーニング前14日間、またはそれぞれの消失半減期の少なくとも6倍の期間（いずれか長い方）から、研究終了日（Day 42（P2））まで、定期的かつ長期的に使用している薬剤、サプリメント、または市販薬。 これに対する例外は以下の通り：

    1. 妊娠可能な女性のホルモン避妊薬。
    2. 研究者の判断によるアセトアミノフェン（1日3回まで1,000 mg）。
    3. 心血管保護のための低用量アスピリン。
    4. 非医薬品の眼科用製品（潤滑と快適さのため）。
    5. 臨床的に許容可能で、投与量が安定した気分安定化薬のレジメンを、スクリーニング前30日以上継続しており、研究期間全体を通じて薬剤変更の計画がないこと。 気分安定化目的で許可されない薬剤の一覧については、セクション6.3を参照。 これに対する例外は、研究者とスポンサーの合意に基づき、個別に判断される場合がある。
    6. 研究期間中の有害事象（AE）治療に必要なPRN薬は、研究者とスポンサーの共同判断により、個別に検討される。
17. スクリーニング前6か月以内に電気けいれん療法を受けた被験者。
18. Day -1（P1）のチェックイン48時間前から研究期間全体を通じて、ポピーシードまたはキニーネ（トニックウォーター）の摂取を控えることに同意しない。
19. アスピリン/鼻ポリープ/喘息症候群。
20. 授乳中の女性。
21. スクリーニング時またはDay -1（P1）の妊娠検査で妊娠が確認された女性、または研究期間中に妊娠を計画している女性。
22. リチウム、アスピリン、サリチル酸塩、L-プロリン、またはいかなる試験薬または参照薬の添加剤に対する有害反応または過敏症の既往歴。

23. 薬物/アルコール乱用：

    1. 過去12か月以内の薬物乱用（バルビツレート、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、コカイン、オピオイド、カンナビス）の既往歴、またはスクリーニング時またはDay -1（P1）の尿薬物スクリーニング陽性。
    2. 認められたアルコール乱用、または被験者のプロトコル要件遵守能力を妨げる可能性のあるアルコール使用の既往歴、またはスクリーニング時またはDay -1（P1）のエタノール（アルコール）検査陽性。
    3. 現在の中程度を超えるアルコール摂取。 被験者は、1日あたりアルコール2単位を超えて摂取せず、いかなる研究来院の72時間前から完全に断酒するよう助言される（1単位は約10 gの純アルコールに相当し、[250 mL]のビール[5%]、小グラス[100 mL]のワイン[12%]、または35 mLのスピリッツ[35%]）。
24. キサンチン過剰摂取を示す（例：1日あたりコーヒー5杯以上または同等量を摂取する）。 また、被験者がDay -1（P1）のチェックイン48時間前から期間2治療からの退院日（Day 15（P2））まで、キサンチン含有製品を控えることに同意しない。 被験者がDay -1（P1）のチェックイン14日前から期間2治療からの退院日（Day 15（P2））まで、グレープフルーツ、ポメロ、セビリアオレンジ製品またはジュースを控えることに同意しない。 例外は、主任研究者とスポンサーの合意に基づき、個別に判断される場合がある。
25. 現在の研究薬初回投与前30日以内、または5半減期（既知の場合）のいずれか長い期間内に、臨床試験に参加し、試験薬を受けたこと。
26. 未治療の甲状腺機能障害の既往歴（リチウムの薬物-疾患相互作用の可能性による）。
27. スクリーニングMRI関連の除外基準：頭蓋内腫瘤、資格のある神経科医による評価により、安全性または認知/行動障害の原因に影響を与える可能性のあるその他の解剖学的所見の証拠。 被験者は、埋め込み型医療機器（例：動脈瘤クリップ、迷走神経刺激装置、心臓ペースメーカー）を有していてはならず、または取り外し不可能な医療機器（例：インスリンポンプ）に依存していてはならない。ただし、その機器がMRI互換であることが認証されている場合は除く。 MRI神経画像手順に対する既知の不耐性。
28. 過去に明らかな自殺企図または自殺行動（生涯にわたる自殺企図の既往、過去1年間のレベル4以上のSI/B（C-SSRS）、または過去1か月間のいかなる種類のSI/B（C-SSRS）を含む）のある被験者。
29. ブルガダ症候群の疑いまたはリスクがある。
30. 中枢神経系関連の除外事項：研究者の判断により、被験者の安全性および研究の科学的完全性に影響を与える可能性のある医学的状態、例：未治療の甲状腺機能低下症（TSH>10 mIU/L）またはビタミンB12欠乏症（ビタミンB12<300 pg/mL）など、認知障害、せん妄、認知症、その他の脳症に寄与する可能性のあるもの。