Badanie mające na celu zbadanie farmakokinetyki litowej w mózgu/osoczu oraz bezpieczeństwa kapsułki doustnej AL001 w porównaniu z dostępną na rynku kapsułką z węglanem litu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową typu I (ChAD I) w wieku ≥18 i ≤65 lat, będący w stosunkowo dobrym stanie fizycznym, ustalonym na podstawie diagnozy ChAD I według DSM-5-TR oraz przeglądu historii medycznej i chirurgicznej, badania fizykalnego (w tym neurologicznego), 12-odprowadzeniowego EKG, parametrów życiowych i badań laboratoryjnych przez badacza.
2. Ocena stanu zdrowia psychicznego pacjenta zostanie przeprowadzona, aby uniknąć włączenia pacjentów będących na skraju epizodu maniakalnego lub depresyjnego. Stabilność afektywna, zdefiniowana jako wynik w Skali Młodzieńczej Manii (YMRS) <8 i wynik w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HDRS-17) <16 podczas wizyty przesiewowej oraz w dniu -1 (P1). Depresja podzespołowa nie uległa znacznemu pogorszeniu w ciągu 4 tygodni przed randomizacją w dniu -1 (P1), aby uniknąć włączenia pacjentów będących na skraju pełnego epizodu depresyjnego. Ocena myśli i zachowań samobójczych (SI/B) przy użyciu Kolumbijskiej Skali Oceny Ryzyka Samobójczego (C-SSRS) zostanie przeprowadzona, aby uniknąć włączenia pacjentów z niepokojącymi wynikami, zdefiniowanymi jako historia próby samobójczej w ciągu życia, myśli samobójcze poziomu 4 lub wyższego w ciągu ostatniego roku wg C-SSRS lub jakiekolwiek myśli samobójcze w ciągu ostatniego miesiąca. Wersja „Przez całe życie/Ostatnio” zostanie użyta podczas badań przesiewowych, a wersja „Od ostatniej wizyty” będzie używana później.
3. Klinicznie akceptowalny, stabilnie dawkowany schemat leczenia stabilizującego nastrój, w tym schematy leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, przez >30 dni przed wizytą przesiewową, bez planowanych zmian leków przez cały okres badania. Patrz Sekcja 6.3. w celu zapoznania się z listą leków niedozwolonych do stabilizacji nastroju. Wyjątki mogą być rozpatrywane indywidualnie po uzgodnieniu przez badacza i sponsora. Ponadto, pacjenci z nieleczoną ChAD I mogą zostać włączeni, jeśli badacz uzna ich za odpowiednio stabilnych.
4. Zdolność do zrozumienia i przestrzegania instrukcji podczas badania, ustalona przez badacza.
5. Gotowość do przestrzegania procedur badania.
6. Gotowość i zdolność do przestrzegania ograniczeń badania oraz do przebywania w ośrodku badawczym zgodnie z wymogami protokołu.
7. Dowolna płeć, rasa lub pochodzenie etniczne.
8. Zdolność do zrozumienia i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
9. Mężczyźni (nie poddani wazektomii i po wazektomii) muszą zgodzić się na stosowanie barierowej antykoncepcji podczas badania do po wizyty kontrolnej w okresie leczenia 2 w dniu 23 (P2).

10. Kobiety muszą spełniać jedno z następujących kryteriów:

    Jest w wieku rozrodczym i zgadza się stosować akceptowalną metodę antykoncepcji. Akceptowalne metody antykoncepcji obejmują:

    1. Powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych od wizyty przesiewowej do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leku badawczego w dniu 14 (P2).

    2. Jedną z następujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji, stosowaną od co najmniej 28 dni przed wizytą przesiewową do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce leku badawczego w dniu 14 (P2).

       • i. Systemowe środki antykoncepcyjne (połączone tabletki antykoncepcyjne, wstrzykiwane/implantowane/wkładane hormonalne produkty antykoncepcyjne lub plastry transdermalne).
       • ii. Wkładka domaciczna (z hormonami lub bez).
       • iii. Partner płci męskiej poddany wazektomii co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową.

    3. Jedną z następujących podwójnych barierowych metod antykoncepcji, stosowaną od wizyty przesiewowej do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce drugiego leku badawczego w dniu 14 (P2):

       • i. Prezerwatywa męska stosowana jednocześnie z kapturkiem dopochwowym plus środkiem plemnikobójczym.
       • ii. Prezerwatywa męska stosowana jednocześnie z kapturem szyjkowym plus środkiem plemnikobójczym.

    Lub

    Jest w wieku nierozrodczym, zdefiniowanym jako chirurgicznie sterylna (tj. przeszła całkowitą histerektomię, obustronną owariektomię lub podwiązanie jajowodów) lub jest w stanie pomenopauzalnym (tj. co najmniej 1 rok bez miesiączki przed wizytą przesiewową).

11. Zdolność do komunikacji w języku angielskim, w tym mówienia, czytania i pisania.
12. Wskaźnik masy ciała (BMI) w zakresie od 18,0 do 31,0 kg/m² włącznie oraz masa ciała co najmniej 50 kg w momencie badań przesiewowych.
13. Zapis EKG, po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej, bez klinicznie istotnych nieprawidłowości, ustalonych przez badacza.

Kryteria wykluczenia:

1. Klinicznie istotne nieprawidłowości wykryte w wywiadzie medycznym, badaniu fizykalnym, pomiarach parametrów życiowych, wynikach EKG (w tym wydłużony odstęp QT) lub wynikach badań laboratoryjnych (ustalone przez badacza), które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo lub udany udział pacjenta. W szczególności, dowody klinicznie istotnej choroby lub zaburzenia hematologicznego, nerkowego, endokrynologicznego, płucnego, sercowo-naczyniowego, dermatologicznego, mięśniowego lub alergicznego (w tym alergii na leki, ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w momencie podawania leku), które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo lub udany udział pacjenta.
2. Jakakolwiek historia nadwrażliwości na leki lub astmy (z wyjątkiem astmy dziecięcej), pokrzywki lub innych ciężkich skłonności alergicznych.
3. Obecność lub historia jakiegokolwiek zaburzenia innego niż diagnozowane w badaniu, które może uniemożliwić pomyślne ukończenie badania.
4. Inne ciężkie ostre, przewlekłe lub historyczne schorzenia medyczne lub psychiatryczne, nieprawidłowości laboratoryjne lub okoliczności społeczne, które mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badawczego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawiłyby, że pacjent byłby nieodpowiedni do włączenia do tego badania.
5. Historia zaburzeń napadowych i/lub ciężkiego urazu głowy (innego niż pojedynczy drgawki gorączkowe w dzieciństwie).
6. Historia lub obecność chorób przewodu pokarmowego, w tym przewlekłego zapalenia żołądka, choroby wrzodowej, choroby zapalnej jelit, krwotocznego zapalenia żołądka lub zapalenia dwunastnicy.
7. Historia lub obecność ostrej lub przewlekłej choroby wątroby, ustalonej przez badacza.
8. Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanych metod leczenia.
9. Jakakolwiek historia częstych bólów głowy lub migreny.
10. Choroba nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²).
11. Niekontrolowane tachy/bradyarytmie, migotanie przedsionków lub niewydolność wieńcowa.

12. Wykluczenia ogólnoustrojowe:

    1. Aktywny nowotwór (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego i podstawnokomórkowego skóry) wymagający chemio- lub radioterapii.
    2. Pozytywne wyniki testów na HIV, HBV lub HCV (chyba że ilościowy PCR negatywny dla HCV) podczas badań przesiewowych.
    3. Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).
    4. Niekontrolowane nadciśnienie z utrzymującym się ciśnieniem krwi >160/100 mmHg podczas badań przesiewowych lub przy przyjęciu w dniu -1 (P1).
    5. Gorączka (temperatura ciała >101,4°F [38,5°C]), ostra infekcja górnych dróg oddechowych lub jakakolwiek inna infekcja podczas badań przesiewowych lub przy przyjęciu w dniu -1 (P1).
13. Choroby psychiczne lub neurologiczne inne niż i niezwiązane z chorobą afektywną dwubiegunową typu I (np. wyłącznie choroba afektywna dwubiegunowa typu II, schizofrenia lub inne zespoły psychotyczne, choroba Parkinsona i pokrewne zaburzenia ruchowe, zaburzenia napadowe i miastenia).
14. Leczenie haloperidolem, lekami przeciwpsychotycznymi (z wyjątkiem stabilnych schematów), inhibitorami monoaminooksydazy, środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Pacjenci, którzy kiedykolwiek otrzymywali przewlekłe leczenie immunosupresyjne (z wyjątkiem miejscowych lub doustnych kortykosteroidów przyjmowanych odpowiednio 1 rok i 5 lat przed badaniem przesiewowym).
15. Obecna i podczas leczenia litem hiponatremia, zdefiniowana jako wartość laboratoryjna sodu w surowicy poza standardowym zakresem referencyjnym.

16. Regularne i długotrwałe stosowanie jakichkolwiek leków, suplementów lub leków OTC w ciągu 14 dni przed wizytą przesiewową lub co najmniej 6 razy dłużej niż odpowiedni okres półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, do zakończenia badania w dniu 42 (P2). WYJĄTKI od tego są następujące:

    1. Hormonalne środki antykoncepcyjne dla kobiet w wieku rozrodczym.
    2. Paracetamol (do 1000 mg TID) według uznania badacza.
    3. Niskodawkowa aspiryna w celu kardioprotekcji.
    4. Niemedyczne produkty okulistyczne (do nawilżania i komfortu).
    5. Klinicznie akceptowalny, stabilnie dawkowany schemat leczenia stabilizującego nastrój przez >30 dni przed wizytą przesiewową, bez planowanych zmian leków przez cały okres badania. Patrz Sekcja 6.3. w celu zapoznania się z listą leków niedozwolonych do stabilizacji nastroju. Wyjątki mogą być rozpatrywane indywidualnie po uzgodnieniu przez badacza i sponsora.
    6. Leki PRN potrzebne do leczenia działań niepożądanych podczas badania, według wspólnego uznania badacza i sponsora, rozpatrywane indywidualnie.
17. Pacjenci leczeni elektrowstrząsami w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową.
18. Niechęć do powstrzymania się od spożycia maku lub chininy (woda tonizująca) 48 godzin przed przyjęciem w dniu -1 (P1) i przez cały okres trwania badania.
19. Zespół aspiryna/polipy nosa/astma.
20. Kobieta karmiąca piersią.
21. Kobieta w ciąży według testu ciążowego podczas badań przesiewowych lub w dniu -1 (P1); kobieta planująca ciążę podczas badania.
22. Historia niepożądanej lub nadwrażliwościowej reakcji na lit, aspirynę, salicylany, L-prolinę lub jakikolwiek składnik pomocniczy produktu badawczego lub referencyjnego.

23. Nadużywanie narkotyków/alkoholu:

    1. Historia nadużywania narkotyków (barbiturany, amfetamina, benzodiazepiny, kokaina, opiaty i konopie) w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub pozytywny wynik testu moczu na narkotyki podczas badań przesiewowych lub w dniu -1 (P1).
    2. Przyznane nadużywanie alkoholu lub historia spożycia alkoholu, która może zakłócać zdolność pacjenta do przestrzegania wymogów protokołu lub pozytywny test na etanol (alkohol) podczas badań przesiewowych lub w dniu -1 (P1).
    3. Obecne spożycie alkoholu przekraczające umiarkowane. Pacjenci będą poinstruowani, aby nie spożywali więcej niż 2 jednostki alkoholu dziennie i całkowicie powstrzymali się od spożycia 72 godziny przed jakąkolwiek wizytą studyjną (1 jednostka odpowiada około 10 g czystego alkoholu, [250 ml] piwa [5%], 1 małej szklance [100 ml] wina [12%] lub 35 ml spirytusu [35%]).
24. Wykazywanie nadmiernego spożycia ksantyn (np. spożywa więcej niż 5 filiżanek kawy lub odpowiednika dziennie). Ponadto, pacjent nie jest skłonny powstrzymać się od produktów ksantynowych przez 48 godzin przed przyjęciem w dniu -1 (P1) do wypisu z leczenia w okresie 2 w dniu 15 (P2). Pacjent nie jest skłonny powstrzymać się od produktów lub soku z grejpfruta, pomelo, pomarańczy gorzkiej w ciągu 14 dni przed przyjęciem w dniu -1 (P1) do wypisu z leczenia w okresie 2 w dniu 15 (P2). Wyjątki mogą być rozpatrywane indywidualnie po uzgodnieniu przez głównego badacza i sponsora.
25. Udział w badaniu klinicznym i otrzymanie leku badawczego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (jeśli znane), w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed pierwszą dawką obecnego leku badawczego.
26. Historia nieleczonej dysfunkcji tarczycy (ze względu na potencjalną interakcję lek-choroba z litem).
27. Kryteria wykluczenia związane z badaniem MRI przesiewowym: masa wewnątrzczaszkowa, dowody innych anatomicznych ustaleń, które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo lub być przyczyną upośledzenia poznawczego/zachowania, ocenione przez wykwalifikowanego neurologa. Pacjenci nie mogą mieć żadnego wszczepialnego urządzenia medycznego (np. klips tętniaka, stymulator nerwu błędnego, rozrusznik serca) ani być zależni od nieusuwalnego urządzenia medycznego (np. pompa insulinowa), chyba że urządzenie to jest certyfikowane jako kompatybilne z MRI. Znana nietolerancja procedur neuroobrazowania MRI.
28. Pacjenci z jakąkolwiek przeszłą widoczną próbą samobójczą lub zachowaniem samobójczym, w tym z historią próby samobójczej w ciągu życia lub z poziomem 4 lub wyższym SI/B (C-SSRS) w ciągu ostatniego roku lub jakimkolwiek SI/B (C-SSRS) w ciągu ostatniego miesiąca.
29. Podejrzenie lub ryzyko zespołu Brugadów.
30. Wykluczenia związane z ośrodkowym układem nerwowym: Jakikolwiek stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta i naukową integralność badania, np. nieleczona niedoczynność tarczycy (TSH >10 mIU/l) lub niedobór witaminy B12 (witamina B12 <300 pg/ml), które mogą przyczyniać się do upośledzenia poznawczego, majaczenia, demencji i innych encefalopatii.