Een onderzoek naar de lithiumhersenen-/plasmaparmacokinetiek en veiligheid van een AL001 orale capsule vergeleken met een in de handel verkrijgbare onmiddellijk vrijkomende lithiumcarbonaatcapsule bij proefpersonen met een bipolaire I-stoornis

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen met een bipolaire stoornis type I (BD1) in de leeftijd van ≥ 18 tot en met 65 jaar die redelijk goede fysieke gezondheid genieten, zoals bepaald door een DSM-5-TR BD1-diagnose en de beoordeling door de onderzoeker van de medische en chirurgische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek (inclusief neurologisch onderzoek), 12-afleidingen-ECG, vitale functies en klinische laboratoriumtesten.
2. Er wordt een beoordeling van de mentale gezondheidstoestand van de proefpersoon uitgevoerd om te voorkomen dat proefpersonen worden ingesloten die op het punt staan een manische of depressieve episode te krijgen.
   Affectieve stabiliteit, gedefinieerd door een Young Mania Rating Scale (YMRS)-score van < 8 en een Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17)-score van < 16 tijdens het screeningsbezoek en op dag -1 (P1).
   Subsyndromale depressie is in de 4 weken voor randomisatie op dag -1 (P1) niet significant verergerd om te voorkomen dat proefpersonen worden ingesloten die op het punt staan een volledige depressieve episode te krijgen.
   Er wordt een beoordeling van suïcidale gedachten en gedrag (SI/B) van de proefpersoon uitgevoerd met behulp van de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) om te voorkomen dat proefpersonen met zorgwekkende resultaten worden ingesloten, gedefinieerd als een levenslange voorgeschiedenis van een suïcidepoging, suïcidale gedachten van niveau 4 of hoger in het afgelopen jaar op de C-SSRS, of suïcidale gedachten van welke aard dan ook in de afgelopen maand.
   De "Levenslang/Recent"-versie wordt gebruikt tijdens screening en de "Sinds Laatste Bezoek"-versie wordt daarna gebruikt.
3. Klinisch acceptabel, stabiel gedoseerd stemmingsstabiliserend medicatieregime, inclusief behandelingsregimes met atypische antipsychotica, gedurende > 30 dagen voor het screeningsbezoek, zonder geplande medicatiewijzigingen gedurende de gehele studieduur.
   Zie Sectie 6.3 voor een lijst van medicijnen die niet zijn toegestaan voor stemmingsstabilisatie.
   Uitzonderingen hierop kunnen op individuele basis worden gemaakt na overeenstemming tussen de onderzoeker en de sponsor.
   Ook kunnen proefpersonen met onbehandelde BD1 worden ingesloten als de onderzoeker dit adequaat stabiel acht.
4. In staat om instructies tijdens de studie te begrijpen en op te volgen, zoals bepaald door de onderzoeker.
5. Bereid om de studieprocedures te volgen.
6. Bereid en in staat om zich aan studierestricties te houden en zich volgens protocolvereisten op te sluiten in het klinisch onderzoekscentrum.
7. Elk geslacht, ras of etniciteit.
8. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te verlenen.
9. Mannen (niet-gevasectomiseerd en gesteriliseerd) moeten ermee instemmen barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens de studie tot na de follow-up visite van Behandelingsperiode 2 in de kliniek op dag 23 (P2).

10. Vrouwen moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

    Is vruchtbaar en stemt ermee in een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken.
    Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn:

    1. Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap vanaf het screeningsbezoek tot minimaal 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 14 (P2).

    2. Een van de volgende zeer effectieve anticonceptiemethoden, gebruikt vanaf minimaal 28 dagen voor het screeningsbezoek tot minimaal 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 14 (P2).

       • i. Systemische anticonceptiva (gecombineerde anticonceptiepillen, injecteerbare/implanteerbare/insertie hormonale anticonceptieproducten, of transdermale pleister).
       • ii. Spiraaltje (met of zonder hormonen)
       • iii.
         Mannelijke partner minimaal 6 maanden voor het screeningsbezoek gesteriliseerd.

    3. Een van de volgende dubbele barrière anticonceptiemethoden, gebruikt vanaf het screeningsbezoek tot minimaal 30 dagen na de laatste dosis van het tweede onderzoeksgeneesmiddel op dag 14 (P2):

       • i. Mannelijk condoom gelijktijdig gebruikt met diafragma plus spermacide.
       • ii. Mannelijk condoom gelijktijdig gebruikt met cervixkap plus spermacide.

    Of

    Is niet-vruchtbaar, gedefinieerd als chirurgisch steriel (d.w.z. heeft een volledige hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of tubaligatie ondergaan), of bevindt zich in een postmenopauzale staat (d.w.z. minimaal 1 jaar zonder menstruatie voor het screeningsbezoek).

11. In staat om in het Engels te communiceren, inclusief spreken, lezen en schrijven.
12. Body mass index (BMI) binnen 18,0 tot 31,0 kg/m2, inclusief, en lichaamsgewicht van minimaal 50 kg tijdens screening.
13. ECG-opname, na minimaal 5 minuten rust in liggende positie, zonder klinisch significante afwijkingen zoals bepaald door de onderzoeker.

Exclusiecriteria:

1. Klinisch significante afwijkingen vastgesteld door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, metingen van vitale functies, ECG-bevindingen (inclusief verlengd QT-interval) of klinische laboratoriumbevindingen (zoals bepaald door de onderzoeker) die de veiligheid of succesvolle deelname van de proefpersoon kunnen beïnvloeden.
   Specifiek, bewijs van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, cardiovasculaire, dermatologische, musculaire of allergische ziekte of aandoening (inclusief geneesmiddelallergieën, maar met uitzondering van onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van dosering) die de veiligheid of succesvolle deelname van de proefpersoon kunnen beïnvloeden.
2. Elke voorgeschiedenis van geneesmiddelovergevoeligheid of astma (met uitzondering van astma in de kindertijd), urticaria of andere ernstige allergische diathese.
3. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van elke aandoening anders dan de onderzochte diagnose die de succesvolle voltooiing van de studie kan verhinderen.
4. Andere ernstige acute, chronische of historische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking of sociale omstandigheid die het risico geassocieerd met studiedeelname of toediening van onderzoeksproduct kan verhogen of de interpretatie van studieresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
5. Voorgeschiedenis van epilepsie en/of ernstig hoofdtrauma (anders dan een eenmalige koortsstuip in de kindertijd).
6. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale ziekte inclusief chronische gastritis, maagzweren, inflammatoire darmziekte, hemorragische gastritis of duodenitis.
7. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van acute of chronische leverziekte zoals bepaald door de onderzoeker.
8. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van de onderzoeksbehandelingen kan verstoren.
9. Elke voorgeschiedenis van frequente hoofdpijn of migraine.
10. Nierziekte (eGFR < 60 mL/minuut/1.73
    m2).
11. Ongereguleerde tachy/brady-aritmieën, atriumfibrilleren of coronaire hartinsufficiëntie.

12. Systemische gerelateerde uitsluitingen:

    1. Actieve kanker (behalve plaveiseleel- en basaalcel huidkanker) die chemo- of radiotherapie vereist.
    2. Positieve testresultaten voor HIV, HBV of HCV (tenzij kwantitatieve PCR negatief voor HCV) tijdens screening.
    3. Ernstige hepatische insufficiëntie (Child-Pugh Klasse C).
    4. Ongereguleerde hypertensie met een aanhoudende bloeddruk > 160/100 mmHg tijdens screening, of bij inchecken op dag -1 (P1).
    5. Koorts (lichaamstemperatuur > 101,4°F [38,5°C]), acute bovenste luchtweginfectie of andere infecties tijdens screening, of bij inchecken op dag -1 (P1).
13. Psychiatrische of neurologische ziekten anders dan - en niet geassocieerd met - bipolaire stoornis type I (bijv. uitsluitend bipolaire stoornis type II, schizofrenie of andere psychotische syndromen, ziekte van Parkinson en gerelateerde bewegingsstoornissen, epilepsie en myasthenia gravis).
14. Behandeling met haloperidol, antipsychotica (behalve stabiele regimes), monoamineoxidaseremmers, neuromusculaire blokkerende middelen.
    Proefpersonen die ooit chronische immunosuppressieve behandeling hebben ondergaan (met uitzondering van topische of orale corticosteroïden ingenomen respectievelijk 1 jaar en 5 jaar voor screening).
15. Huidige en tijdens lithiumbehandeling hyponatriëmie, gedefinieerd als serum natrium laboratoriumwaarde buiten het standaard referentiebereik.

16. Het regelmatig en langdurig gebruik van enig medicijn, supplement of OTC-medicijn binnen 14 dagen voor het screeningsbezoek of minimaal 6 keer de respectievelijke eliminatiehalfwaardetijd, welke langer is, tot de voltooiing van de studie op dag 42 (P2).
    UITZONDERINGEN hierop zijn als volgt:

    1. Hormonale anticonceptiva voor vruchtbare vrouwen.
    2. Acetaminophen (tot 1000 mg TID) naar goeddunken van de onderzoeker.
    3. Lage dosis aspirine voor cardioprotectie.
    4. Niet-gemediceerde oftalmische producten (voor bevochtiging en comfort).
    5. Klinisch acceptabel, stabiel gedoseerd stemmingsstabiliserend medicatieregime gedurende > 30 dagen voor het screeningsbezoek, zonder geplande medicatiewijzigingen gedurende de gehele studieduur.
       Zie Sectie 6.3 voor lijst van medicijnen die niet zijn toegestaan voor stemmingsstabilisatie.
       Uitzonderingen hierop kunnen op individuele basis worden gemaakt na overeenstemming tussen de onderzoeker en de sponsor.
    6. PRN-medicatie nodig voor behandeling van bijwerkingen tijdens de studie naar gezamenlijk oordeel van de onderzoeker en de sponsor, beoordeeld op individuele basis.
17. Proefpersonen behandeld met elektroconvulsietherapie binnen 6 maanden voor het screeningsbezoek.
18. Niet bereid om af te zien van consumptie van maanzaad of kinine (tonic water) 48 uur voor inchecken op dag -1 (P1) en gedurende het verloop van de studie.
19. Aspirine/nasale polyposis/astma syndroom.
20. Vrouw die borstvoeding geeft.
21. Vrouw die zwanger is volgens de zwangerschapstest tijdens screening of op dag -1 (P1); vrouw die van plan is zwanger te worden tijdens de studie.
22. Voorgeschiedenis van bijwerking of overgevoeligheidsreactie op lithium, aspirine, salicylaat, L-proline, of enig excipiënt van onderzoeks- of referentieartikel.

23. Drugs-/alcoholmisbruik:

    1. Voorgeschiedenis van drugsmisbruik (barbituraten, amfetamine, benzodiazepinen, cocaïne, opiaten en cannabis) in de afgelopen 12 maanden of een positieve urinedrugsscreening tijdens screening of dag -1 (P1).
    2. Toegegeven alcoholmisbruik of voorgeschiedenis van alcoholgebruik dat het vermogen van de proefpersoon om aan protocolvereisten te voldoen kan beïnvloeden of positieve ethanol (alcohol) test tijdens screening of dag -1 (P1).
    3. Meer dan matig huidig alcoholgebruik.
       Proefpersonen wordt geadviseerd niet meer dan 2 eenheden alcohol per dag te consumeren en volledig af te zien vanaf 72 uur voor elk studiebezoek (1 eenheid is gelijk aan ongeveer 10 g pure alcohol, [250 mL] bier [5%], 1 klein glas [100 mL] wijn [12%], of 35 mL sterke drank [35%]).
24. Overmatige xantineconsumptie vertonend (bijv. meer dan 5 kopjes koffie of equivalent per dag).
    Ook is de proefpersoon niet bereid om af te zien van xantineproducten gedurende 48 uur voor inchecken op dag -1 (P1) tot ontslag uit Periode 2 behandeling op dag 15 (P2).
    De proefpersoon is niet bereid om af te zien van grapefruit, pomelo, Sevilla-sinaasappelproducten of sap binnen 14 dagen voor inchecken op dag -1 (P1) tot ontslag uit Periode 2 behandeling op dag 15 (P2).
    Uitzonderingen kunnen op individuele basis worden gemaakt na overeenstemming tussen de hoofdonderzoeker en de sponsor.
25. Deelname aan een klinische trial en ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (indien bekend), welke groter is, voor de eerste dosis van het huidige onderzoeksgeneesmiddel.
26. Voorgeschiedenis van onbehandelde schildklierdisfunctie (vanwege potentiële lithium geneesmiddel-ziekte interactie).
27. Screenings-MRI-gerelateerde uitsluitingscriteria: intracraniële massa, bewijs van andere anatomische bevindingen die de veiligheid kunnen beïnvloeden of oorzaken van cognitieve/gedragsstoornis zoals beoordeeld door een gekwalificeerd neuroloog.
    Proefpersonen mogen geen implanteerbaar medisch apparaat hebben (bijv. aneurysmaclip, nervus vagus-stimulator, hartpacemaker) of afhankelijk zijn van een niet-verwijderbaar medisch apparaat (bijv. insulinepomp) tenzij dat apparaat gecertificeerd is als MRI-compatibel.
    Bekende intolerantie voor MRI-neuroimagingprocedures.
28. Proefpersonen met enige eerdere duidelijke suïcidepoging of suïcidaal gedrag, inclusief diegenen met een levenslange voorgeschiedenis van suïcidepoging(en) of een afgelopen jaar niveau 4 of hoger SI/B (C-SSRS) of afgelopen maand SI/B (C-SSRS) van welke aard dan ook.
29. Vermoeden van of risico op het Brugada-syndroom.
30. Centraal zenuwstelsel-gerelateerde uitsluitingen: Elke medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon en wetenschappelijke integriteit van de studie kan beïnvloeden, bijv. onbehandelde hypothyreoïdie (TSH >10 mIU/L) of vitamine B12-deficiëntie (vitamine B12 <300 pg/mL) die kan bijdragen aan cognitieve stoornis, delirium, dementie en andere encefalopathieën.