En studie for å undersøke Litium hjerne/plasma farmakokinetikk og sikkerhet av en AL001 oral kapsel sammenlignet med en markedsført umiddelbar-frigivelse litiumkarbonat kapsel hos pasienter med bipolar lidelse type I

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med bipolar lidelse type I (BD1) i alderen ≥ 18 til ≤ 65 år som er i rimelig god fysisk helse, slik som fastsatt av en DSM-5-TR BD1-diagnose og forskerens vurdering av medisinsk og kirurgisk historie, fysisk undersøkelse (inkludert nevrologisk undersøkelse), 12-ledd EKG, vitale tegn og kliniske laboratorieprøver.
2. Vurdering av pasientens psykiske helsetilstand vil bli utført for å unngå inkludering av pasienter som er på terskelen til en manisk eller depressiv episode. Affektiv stabilitet, definert av en Young Mania Rating Scale (YMRS) score på < 8 og en Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) score på < 16 ved screeningsbesøket og på dag -1 (P1). Subsyndromal depresjon har ikke forverret seg betydelig i løpet av de 4 ukene før randomisering på dag -1 (P1) for å unngå inkludering av pasienter som er på terskelen til en full depressiv episode. Vurdering av pasientens suicidal ideasjon og atferd (SI/B) ved bruk av Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) vil bli utført for å unngå inkludering av pasienter med bekymringsfullt resultat, definert som livstidshistorikk med selvmordsforsøk, nivå 4 eller høyere suicidal ideasjon siste år på C-SSRS, eller suicidal ideasjon av noe slag siste måned. "Lifetime/Recent"-versjonen vil bli brukt ved screening og "Since Last Visit"-versjonen vil bli brukt deretter.
3. Klinisk akseptabel, stabilt dosert stemningsstabiliserende medikasjonsregime, inkludert behandlingsregimer med atypiske antipsykotiske legemidler, i > 30 dager før screeningsbesøket, uten planlagte medisinendringer i hele studieperioden. Se seksjon 6.3 for liste over medisiner som ikke er tillatt for stemningsstabiliseringsformål. Unntak fra dette kan gjøres fra sak til sak etter avtale med forskeren og sponsor. Også, pasienter med ubehandlet BD1 kan inkluderes hvis de anses tilstrekkelig stabile av forskeren.
4. I stand til å forstå og følge instruksjoner under studien slik som fastsatt av forskeren.
5. Villig til å følge studiens prosedyrer.
6. Villig og i stand til å overholde studierestriksjoner og være innlagt på klinisk forskningssenter i henhold til protokollkrav.
7. Uavhengig av kjønn, rase eller etnisitet.
8. I stand til å forstå og gi skriftlig samtykke.
9. Menn (ikke-vasektomerte og vasektomerte) må samtykke til å bruke barriereprevensjon under studien til etter oppfølgingsbesøket for behandlingsperiode 2 på dag 23 (P2).

10. Kvinner må oppfylle ett av følgende kriterier:

    Er i fruktbar alder og samtykker til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer:

    1. Abstinens fra heteroseksuell samleie fra screeningsbesøket til minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet på dag 14 (P2).

    2. En av følgende svært effektive prevensjonsmetoder, brukt fra minst 28 dager før screeningsbesøket til minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet på dag 14 (P2).

       • i. Systemiske prevensjonsmidler (kombinerte p-piller, injiserbare/implanterbare/innførbare hormonelle prevensjonsprodukter, eller transdermal plaster).
       • ii. Spiral (med eller uten hormoner)
       • iii. Mannlig partner vasektomert minst 6 måneder før screeningsbesøket.

    3. En av følgende doble barrierer prevensjonsmetoder, brukt fra screeningsbesøket til minst 30 dager etter siste dose av det andre studiemedikamentet på dag 14 (P2):

       • i. Mannlig kondom brukt samtidig med pessar plus spermiedrepende middel.
       • ii. Mannlig kondom brukt samtidig med livmorhalskapsel plus spermiedrepende middel.

    Eller

    Er ikke i fruktbar alder, definert som kirurgisk steril (dvs. har gjennomgått full hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligasjon), eller er i postmenopausalt stadium (dvs. minst 1 år uten menstruasjon før screeningsbesøket).

11. I stand til å kommunisere på engelsk, inkludert snakke, lese og skrive.
12. Kroppsmasseindeks (BMI) innenfor 18,0 til 31,0 kg/m2, inkludert, og kroppsvekt på minst 50 kg ved screening.
13. EKG-opptak, etter minst 5 minutters hvile i liggende stilling, uten klinisk signifikante abnormaliteter slik som fastsatt av forskeren.

Eksklusjonskriterier:

1. Klinisk signifikante abnormaliteter påvist ved medisinsk historie, fysisk undersøkelse, måling av vitale tegn, EKG-funn (inkludert forlenget QT-intervall) eller kliniske laboratoriefunn (slik som fastsatt av forskeren) som kan påvirke sikkerheten eller vellykket deltakelse av pasienten. Spesifikt, tegn på klinisk signifikant hematologisk, nyre-, endokrin, lunge-, kardiovaskulær, dermatologisk, muskulær eller allergisk sykdom eller lidelse (inkludert legemiddelallergier, men unntatt ubehandlet, asymptomatisk, sesongallergi ved doseringstidspunkt) som kan påvirke sikkerheten eller vellykket deltakelse av pasienten.
2. Noen historie med legemiddeloverfølsomhet eller astma (med unntak av barndomsastma), urtikaria eller annen alvorlig allergisk diatese.
3. Tilstedeværelse eller historie med noen annen lidelse enn studiens diagnose som kan hindre vellykket gjennomføring av studien.
4. Andre alvorlige akutte, kroniske eller historiske medisinske eller psykiske tilstander eller laboratorieabnormaliteter eller sosiale omstendigheter som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller undersøkelsesproduktadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter forskerens skjønn, vil gjøre pasienten uegnet for inkludering i denne studien.
5. Historie med anfallslidelse og/eller alvorlig hodetraume (bortsett fra enkel febril anfall i barndommen).
6. Historie eller tilstedeværelse av mage-tarmlidelse inkludert kronisk gastritt, magesår, inflammatorisk tarmsykdom, hemoragisk gastritt eller duodenitt.
7. Historie eller tilstedeværelse av akutt eller kronisk leversykdom slik som fastsatt av forskeren.
8. Noen kirurgisk eller medisinsk tilstand som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon av studiebehandlingene.
9. Noen historie med hyppig hodepine eller migrene.
10. Nyresykdom (eGFR < 60 mL/minutt/1.73 m2).
11. Ukontrollerte taky/bradyarytmier, atrieflimmer eller koronar hjertesvikt.

12. Systemrelaterte eksklusjoner:

    1. Aktiv kreft (unntatt planocellulært og basalcellet hudkreft) som krever kjemoterapi eller strålebehandling.
    2. Positive testresultater for HIV, HBV eller HCV (med mindre kvantitativ PCR negativ for HCV) ved screening.
    3. Alvorlig leversvikt (Child-Pugh klasse C).
    4. Ukontrollert hypertensjon med vedvarende blodtrykk > 160/100 mmHg ved screening, eller ved innsjekk på dag -1 (P1).
    5. Feber (kroppstemperatur > 101,4°F [38,5°C]), akutt øvre luftveisinfeksjon eller andre infeksjoner ved screening, eller ved innsjekk på dag -1 (P1).
13. Psykiske eller nevrologiske sykdommer annet enn - og ikke assosiert med - bipolar lidelse type I (f.eks. utelukkende bipolar lidelse type II, schizofreni eller andre psykotiske syndromer, Parkinsons sykdom og beslektede bevegelsesforstyrrelser, anfallslidelse og myasthenia gravis).
14. Behandling med haloperidol, antipsykotika (unntatt stabile regimer), monoaminoksidasehemmere, nevromuskulære blokkerende midler. Pasienter som noen gang har fått kronisk immunsuppressiv behandling (unntatt topikale eller orale kortikosteroider tatt henholdsvis 1 år og 5 år før screening).
15. Nåværende og under litiumbehandling hyponatremi, definert som serum natrium laboratorieverdi utenfor standard referanseområde.

16. Regelmessig og langvarig bruk av noe legemiddel, kosttilskudd eller reseptfritt legemiddel innen 14 dager før screeningsbesøket eller minst 6 ganger den respektive eliminasjonshalveringstiden, avhengig av hva som er lengst, gjennom fullføring av studien på dag 42 (P2). UNNTAK fra dette er som følger:

    1. Hormonelle prevensjonsmidler for kvinner i fruktbar alder.
    2. Paracetamol (opp til 1000 mg TID) etter forskerens skjønn.
    3. Lavdose aspirin for kardioproteksjon.
    4. Ikke-medisinerte oftalmiske produkter (for smøring og komfort).
    5. Klinisk akseptabel, stabilt dosert stemningsstabiliserende medikasjonsregime i > 30 dager før screeningsbesøket, uten planlagte medisinendringer i hele studieperioden. Se seksjon 6.3 for liste over medisiner som ikke er tillatt for stemningsstabiliseringsformål. Unntak fra dette kan gjøres fra sak til sak etter avtale med forskeren og sponsor.
    6. PRN-medisiner nødvendig for behandling av bivirkninger under studien etter felles skjønn av forskeren og sponsor, vurdert fra sak til sak.
17. Pasienter behandlet med elektrokonvulsiv terapi innen 6 måneder før screeningsbesøket.
18. Uvillig til å avstå fra inntak av opiumvalmøfrø eller kinin (tonic vann) 48 timer før innsjekk på dag -1 (P1) og gjennom hele studien.
19. Aspirin/nasal polyposis/astma syndrom.
20. Kvinne som ammer.
21. Kvinne som er gravid ifølge graviditetstest ved screening eller på dag -1 (P1); kvinne som planlegger å bli gravid under studien.
22. Historie med bivirkning eller overfølsomhetsreaksjon mot litium, aspirin, salicylat, L-prolin, eller noe undersøkelses- eller referanseartikkel hjelpestoff.

23. Narkotika/alkoholmisbruk:

    1. Historie med narkotikamisbruk (barbiturat, amfetamin, benzodiazepin, kokain, opiater og cannabis) innen de siste 12 månedene eller positiv urinprøve for narkotika ved screening eller dag -1 (P1).
    2. Innrømt alkoholmisbruk eller historie med alkoholbruk som kan forstyrre pasientens evne til å følge protokollkrav eller positiv etanol (alkohol) test ved screening eller dag -1 (P1).
    3. Mer enn moderat nåværende alkoholinntak. Pasienter vil bli rådet til å innta ikke mer enn 2 enheter alkohol per dag og helt avstå fra 72 timer før ethvert studiebesøk (1 enhet tilsvarer omtrent 10 g ren alkohol, [250 mL] øl [5%], 1 lite glass [100 mL] vin [12%], eller 35 mL brennevin [35%]).
24. Viser overdreven xantinforbruk (f.eks. inntar mer enn 5 kopper kaffe eller tilsvarende per dag). Også, pasienten er ikke villig til å avstå fra xantinprodukter i 48 timer før innsjekk på dag -1 (P1) til utskrivelse fra periode 2 behandling på dag 15 (P2). Pasienten er ikke villig til å avstå fra grapefrukt, pomelo, Seville appelsinprodukter eller juice innen 14 dager før innsjekk på dag -1 (P1) til utskrivelse fra periode 2 behandling på dag 15 (P2). Unntak kan gjøres fra sak til sak etter avtale med hovedforsker og sponsor.
25. Deltakelse i en klinisk studie og mottak av et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (hvis kjent), avhengig av hva som er størst, før første dose av nåværende studiemedikament.
26. Historie med ubehandlet thyreoidefunksjonssvikt (på grunn av potensiell litium legemiddel-sykdom interaksjon).
27. Screenings MRI-relaterte eksklusjonskriterier: intrakranial masse, tegn på andre anatomiske funn som kan påvirke sikkerheten eller årsaker til kognitiv/atferdsmessig svekkelse vurdert av en kvalifisert nevrolog. Pasienter må ikke ha noen implanterbar medisinsk enhet (f.eks. aneurysme klemme, vagus nerve stimulator, hjertepacemaker) eller være avhengig av en ikke-fjernbar medisinsk enhet (f.eks. insulinpumpe) med mindre den enheten er sertifisert som MRI-kompatibel. Kjent intoleranse for MRI nevroavbildningsprosedyrer.
28. Pasienter med noen tidligere tilsynelatende selvmordsforsøk eller suicidal atferd, inkludert de med livstidshistorikk med selvmordsforsøk(er) eller et siste år nivå 4 eller høyere SI/B (C-SSRS) eller siste måned SI/B (C-SSRS) av noe slag.
29. Mistenkt for å ha eller i risiko for Brugada syndrom.
30. Sentralnervesystem-relaterte eksklusjoner: Noen medisinsk tilstand som etter forskerens skjønn kan påvirke pasientsikkerheten og studiens vitenskapelige integritet, f.eks. ubehandlet hypotyreose (TSH >10 mIU/L) eller vitamin B12 mangel (vitamin B12 <300 pg/mL) som kan bidra til kognitiv svekkelse, delirium, demens og andre encefalopatier.