Une étude visant à étudier la pharmacocinétique cérébrale/plasmatique du lithium et l'innocuité d'une capsule orale AL001 par rapport à une capsule de carbonate de lithium à libération immédiate commercialisée chez des sujets atteints de trouble bipolaire de type I

Critères d'inclusion :

1. Sujets atteints de trouble bipolaire de type I (TB1) âgés de ≥ 18 à ≤ 65 ans en relativement bonne santé physique, déterminée par un diagnostic TB1 selon le DSM-5-TR et l'examen par l'Investigateur des antécédents médicaux et chirurgicaux, de l'examen physique (y compris neurologique), de l'ECG 12 dérivations, des signes vitaux et des tests de laboratoire cliniques.
2. L'évaluation de l'état de santé mentale du sujet sera réalisée pour éviter d'inclure des sujets au bord d'un épisode maniaque ou dépressif. Stabilité affective, définie par un score à l'échelle d'Young pour la manie (YMRS) < 8 et un score à l'échelle de dépression de Hamilton (HDRS-17) < 16 à la visite de Sélection et au Jour -1 (P1). La dépression subsyndromique ne s'est pas significativement aggravée dans les 4 semaines précédant la randomisation au Jour -1 (P1) afin d'éviter d'inclure des sujets au bord d'un épisode dépressif complet. L'évaluation des idées et comportements suicidaires (ICS) du sujet à l'aide de l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) sera réalisée pour éviter d'inclure des sujets avec des résultats préoccupants, définis comme des antécédents de tentative de suicide, un niveau 4 ou plus d'idées suicidaires au cours de l'année écoulée sur la C-SSRS, ou des idées suicidaires de toute nature au cours du mois écoulé. La version « Lifetime/Recent » sera utilisée au dépistage et la version « Since Last Visit » sera utilisée par la suite.
3. Schéma thérapeutique stabilisateur de l'humeur cliniquement acceptable, à dose stable, y compris les schémas avec antipsychotiques atypiques, pendant > 30 jours avant la visite de Sélection, sans changement de médicament prévu sur toute la durée de l'étude. Voir la section 6.3 pour la liste des médicaments non autorisés à des fins de stabilisation de l'humeur. Des exceptions peuvent être faites au cas par cas après accord de l'Investigateur et du Promoteur. De plus, les sujets atteints de TB1 non traité peuvent être inclus s'ils sont jugés suffisamment stables par l'Investigateur.
4. Capable de comprendre et de suivre les instructions pendant l'étude, selon l'appréciation de l'Investigateur.
5. Disposé à suivre les procédures de l'étude.
6. Disposé et capable de respecter les restrictions de l'étude et d'être confiné au centre de recherche clinique selon les exigences du protocole.
7. Tout genre, race ou origine ethnique.
8. Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit.
9. Les hommes (non vasectomisés et vasectomisés) doivent accepter d'utiliser une contraception barrière pendant l'étude jusqu'après la visite de suivi en clinique de la Période de Traitement 2 au Jour 23 (P2).

10. Les femmes doivent répondre à l'un des critères suivants :

    Être en âge de procréer et accepter d'utiliser une méthode contraceptive acceptable. Les méthodes contraceptives acceptables incluent :

    1. Abstinence de rapports hétérosexuels de la visite de Sélection jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament de l'étude au Jour 14 (P2).

    2. L'une des méthodes contraceptives hautement efficaces suivantes, utilisée depuis au moins 28 jours avant la visite de Sélection jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament de l'étude au Jour 14 (P2).

       • i. Contraceptifs systémiques (pilules combinées, produits contraceptifs hormonaux injectables/implantables/insérables, ou patch transdermique).
       • ii. Dispositif intra-utérin (avec ou sans hormones).
       • iii. Partenaire masculin vasectomisé au moins 6 mois avant la visite de Sélection.

    3. L'une des méthodes contraceptives à double barrière suivantes, utilisée de la visite de Sélection jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du deuxième médicament de l'étude au Jour 14 (P2) :

       • i. Préservatif masculin utilisé simultanément avec un diaphragme et un spermicide.
       • ii. Préservatif masculin utilisé simultanément avec une cape cervicale et un spermicide.

    Ou

    Être en âge de non-procréation, défini comme stérilisée chirurgicalement (c'est-à-dire ayant subi une hystérectomie totale, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes), ou être en état post-ménopausique (c'est-à-dire au moins 1 an sans menstruations avant la visite de Sélection).

11. Capable de communiquer en anglais, y compris parler, lire et écrire.
12. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 31,0 kg/m² inclus, et poids corporel d'au moins 50 kg au moment du dépistage.
13. Enregistrement ECG, après au moins 5 minutes de repos en position couchée, sans anomalies cliniquement significatives selon l'appréciation de l'Investigateur.

Critères d'exclusion :

1. Anomalies cliniquement significatives détectées par les antécédents médicaux, l'examen physique, les mesures des signes vitaux, les résultats ECG (y compris un intervalle QT prolongé) ou les résultats de laboratoire cliniques (selon l'appréciation de l'Investigateur) pouvant affecter la sécurité ou la participation réussie du sujet. Notamment, preuve d'une maladie ou d'un trouble hématologique, rénal, endocrinien, pulmonaire, cardiovasculaire, dermatologique, musculaire ou allergique cliniquement significatif (y compris les allergies médicamenteuses, mais à l'exception des allergies saisonnières non traitées et asymptomatiques au moment de l'administration) pouvant affecter la sécurité ou la participation réussie du sujet.
2. Tout antécédent d'hypersensibilité médicamenteuse ou d'asthme (à l'exception de l'asthme infantile), d'urticaire ou autre diathèse allergique sévère.
3. Présence ou antécédent de tout trouble autre que le diagnostic étudié pouvant empêcher la réalisation réussie de l'étude.
4. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë, chronique ou historique sévère, anomalie de laboratoire ou circonstance sociale pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et qui, de l'avis de l'Investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour cette étude.
5. Antécédents de trouble convulsif et/ou de traumatisme crânien sévère (autre qu'une seule convulsion fébrile dans l'enfance).
6. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale incluant gastrite chronique, ulcères peptiques, maladie inflammatoire de l'intestin, gastrite hémorragique ou duodénite.
7. Antécédents ou présence de maladie hépatique aiguë ou chronique selon l'appréciation de l'Investigateur.
8. Toute condition chirurgicale ou médicale pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des traitements de l'étude.
9. Tout antécédent de céphalées ou migraines fréquentes.
10. Maladie rénale (DFGe < 60 mL/minute/1,73 m²).
11. Arythmies tachy/brady non contrôlées, fibrillation auriculaire ou insuffisance cardiaque coronarienne.

12. Exclusions systémiques :

    1. Cancer actif (sauf carcinomes épidermoïdes et basocellulaires cutanés) nécessitant une chimiothérapie ou une radiothérapie.
    2. Résultats positifs au dépistage du VIH, VHB ou VHC (sauf PCR quantitative négative pour le VHC) au dépistage.
    3. Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
    4. Hypertension non contrôlée avec une pression artérielle soutenue > 160/100 mmHg au dépistage, ou à l'admission au Jour -1 (P1).
    5. Fièvre (température corporelle > 101,4°F [38,5°C]), infection des voies respiratoires supérieures aiguë ou toute autre infection au dépistage, ou à l'admission au Jour -1 (P1).
13. Maladies psychiatriques ou neurologiques autres que et non associées au trouble bipolaire de type I (par ex., trouble bipolaire de type II exclusivement, schizophrénie ou autres syndromes psychotiques, maladie de Parkinson et troubles du mouvement apparentés, trouble convulsif, myasthénie grave).
14. Traitement par halopéridol, antipsychotiques (sauf schémas stables), inhibiteurs de la monoamine oxydase, agents bloquants neuromusculaires. Sujets ayant déjà reçu un traitement immunosuppresseur chronique (à l'exclusion des corticostéroïdes topiques ou oraux pris respectivement 1 an et 5 ans avant le dépistage).
15. Hyponatrémie actuelle et pendant le traitement au lithium, définie comme une valeur de sodium sérique en dehors de la plage de référence standard.

16. Utilisation régulière et à long terme de tout médicament, complément ou médicament en vente libre dans les 14 jours précédant la visite de Sélection ou au moins 6 fois la demi-vie d'élimination respective, selon la plus longue période, jusqu'à la fin de l'étude au Jour 42 (P2). Les EXCEPTIONS à ceci sont les suivantes :

    1. Contraceptifs hormonaux pour les femmes en âge de procréer.
    2. Acétaminophène (jusqu'à 1000 mg TID) à la discrétion de l'Investigateur.
    3. Aspirine à faible dose pour la protection cardiovasculaire.
    4. Produits ophtalmiques non médicamenteux (pour la lubrification et le confort).
    5. Schéma thérapeutique stabilisateur de l'humeur cliniquement acceptable, à dose stable, pendant > 30 jours avant la visite de Sélection, sans changement de médicament prévu sur toute la durée de l'étude. Voir la section 6.3 pour la liste des médicaments non autorisés à des fins de stabilisation de l'humeur. Des exceptions peuvent être faites au cas par cas après accord de l'Investigateur et du Promoteur.
    6. Médicaments PRN nécessaires pour traiter les effets indésirables pendant l'étude, à la discrétion conjointe de l'Investigateur et du Promoteur, examinés au cas par cas.
17. Sujets traités par électroconvulsivothérapie dans les 6 mois précédant la visite de Sélection.
18. Non disposé à s'abstenir de consommer des graines de pavot ou de la quinine (eau tonique) 48 heures avant l'admission au Jour -1 (P1) et tout au long de l'étude.
19. Syndrome aspirine/polypose nasale/asthme.
20. Femme qui allaite.
21. Femme enceinte selon le test de grossesse au dépistage ou au Jour -1 (P1) ; femme prévoyant de devenir enceinte pendant l'étude.
22. Antécédents de réaction indésirable ou d'hypersensibilité au lithium, à l'aspirine, au salicylate, à la L-proline, ou à tout excipient de l'article expérimental ou de référence.

23. Abus de drogues/alcool :

    1. Antécédents d'abus de drogues (barbituriques, amphétamines, benzodiazépines, cocaïne, opiacés et cannabis) au cours des 12 derniers mois ou dépistage urinaire de drogues positif au dépistage ou au Jour -1 (P1).
    2. Abus d'alcool admis ou antécédents de consommation d'alcool pouvant interférer avec la capacité du sujet à se conformer aux exigences du protocole ou test éthanol (alcool) positif au dépistage ou au Jour -1 (P1).
    3. Consommation actuelle d'alcool plus que modérée. Il sera conseillé aux sujets de ne pas consommer plus de 2 unités d'alcool par jour et de s'abstenir complètement 72 heures avant toute visite d'étude (1 unité équivaut à environ 10 g d'alcool pur, [250 mL] de bière [5%], 1 petit verre [100 mL] de vin [12%], ou 35 mL d'alcool fort [35%]).
24. Consommation excessive de xanthines (par ex., ingère plus de 5 tasses de café ou équivalent par jour). De plus, le sujet n'est pas disposé à s'abstenir de produits à base de xanthine 48 heures avant l'admission au Jour -1 (P1) jusqu'à la sortie du traitement de la Période 2 au Jour 15 (P2). Le sujet n'est pas disposé à s'abstenir de produits ou de jus de pamplemousse, pomelo, orange amère dans les 14 jours précédant l'admission au Jour -1 (P1) jusqu'à la sortie du traitement de la Période 2 au Jour 15 (P2). Des exceptions peuvent être faites au cas par cas après accord de l'Investigateur principal et du Promoteur.
25. Participation à un essai clinique et réception d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (si connues), selon la plus longue période, avant la première dose du médicament de l'étude actuelle.
26. Antécédents de dysfonction thyroïdienne non traitée (en raison d'une interaction potentielle médicament-maladie avec le lithium).
27. Critères d'exclusion liés à l'IRM de dépistage : masse intracrânienne, preuve d'autres constatations anatomiques pouvant affecter la sécurité ou causes de déficience cognitive/comportementale évaluées par un neurologue qualifié. Les sujets ne doivent pas avoir de dispositif médical implantable (par ex., clip d'anévrisme, stimulateur du nerf vague, stimulateur cardiaque) ou dépendre d'un dispositif médical non amovible (par ex., pompe à insuline) sauf si ce dispositif est certifié compatible IRM. Intolérance connue aux procédures de neuroimagerie par IRM.
28. Sujets avec toute tentative de suicide apparente ou comportement suicidaire passé, y compris ceux avec des antécédents de tentative(s) de suicide ou un niveau 4 ou plus d'ICS (C-SSRS) au cours de l'année écoulée ou des ICS (C-SSRS) de toute nature au cours du mois écoulé.
29. Soupçonné d'avoir ou à risque de syndrome de Brugada.
30. Exclusions liées au système nerveux central : Toute condition médicale qui, de l'avis de l'Investigateur, pourrait affecter la sécurité du sujet et l'intégrité scientifique de l'étude, par ex., hypothyroïdie non traitée (TSH >10 mUI/L) ou carence en vitamine B12 (vitamine B12 <300 pg/mL) pouvant contribuer à une déficience cognitive, un délire, une démence et d'autres encéphalopathies.