Исследование по изучению фармакокинетики лития в головном мозге/плазме и безопасности пероральной капсулы AL001 по сравнению с коммерчески доступной капсулой карбоната лития немедленного высвобождения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Критерии включения:

1. Пациенты с биполярным расстройством I типа (БР I) в возрасте от ≥ 18 до ≤ 65 лет, находящиеся в относительно хорошем физическом здоровье, что определяется диагнозом БР I по DSM-5-TR и оценкой исследователем медицинского и хирургического анамнеза, физического обследования (включая неврологическое обследование), 12-канальной ЭКГ, показателей жизненно важных функций и клинических лабораторных тестов.
2. Будет проведена оценка психического состояния пациента, чтобы избежать включения пациентов, находящихся на грани маниакального или депрессивного эпизода. Аффективная стабильность, определяемая оценкой по Шкале оценки мании Янга (YMRS) < 8 и оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17) < 16 на визите скрининга и на День -1 (Период 1). Субсиндромальная депрессия не ухудшилась значительно в течение 4 недель до рандомизации на День -1 (Период 1), чтобы избежать включения пациентов, находящихся на грани полного депрессивного эпизода. Будет проведена оценка суицидальных мыслей и поведения (СМ/П) пациента с использованием Колумбийской шкалы оценки суицидальной тяжести (C-SSRS), чтобы избежать включения пациентов с вызывающими опасения результатами, определяемыми как пожизненный анамнез попытки самоубийства, суицидальные мысли уровня 4 или выше за последний год по C-SSRS или суицидальные мысли любого вида за последний месяц. Версия "Пожизненно/Недавно" будет использоваться на скрининге, а версия "С момента последнего визита" будет использоваться впоследствии.
3. Клинически приемлемый, стабильно дозируемый режим приема стабилизаторов настроения, включая схемы лечения атипичными антипсихотическими препаратами, в течение > 30 дней до визита скрининга, без запланированных изменений лекарств в течение всего периода исследования. См. Раздел 6.3 для списка лекарств, не разрешенных для целей стабилизации настроения. Исключения из этого могут быть сделаны в индивидуальном порядке после согласования с Исследователем и Спонсором. Кроме того, пациенты с нелеченным БР I могут быть включены, если Исследователь сочтет их достаточно стабильными.
4. Способность понимать и следовать инструкциям во время исследования по оценке Исследователя.
5. Готовность следовать процедурам исследования.
6. Готовность и способность соблюдать ограничения исследования и находиться в клиническом исследовательском центре в соответствии с требованиями протокола.
7. Любой пол, раса или этническая принадлежность.
8. Способность понимать и предоставлять письменное информированное согласие.
9. Мужчины (не вазэктомированные и вазэктомированные) должны согласиться использовать барьерную контрацепцию во время исследования до контрольного визита в клинике после Лечебного периода 2 на День 23 (Период 2).

10. Женщины должны соответствовать одному из следующих критериев:

    Имеют детородный потенциал и согласны использовать приемлемый метод контрацепции. Приемлемые методы контрацепции включают:

    1. Воздержание от гетеросексуальных половых контактов с визита скрининга до как минимум 30 дней после последнего приема исследуемого препарата на День 14 (Период 2).

    2. Один из следующих высокоэффективных методов контрацепции, используемый как минимум за 28 дней до визита скрининга и до как минимум 30 дней после последнего приема исследуемого препарата на День 14 (Период 2).

       • i. Системные контрацептивы (комбинированные противозачаточные таблетки, инъекционные/имплантируемые/вводимые гормональные противозачаточные продукты или трансдермальный пластырь).
       • ii. Внутриматочная спираль (с гормонами или без)
       • iii. Мужской партнер, перенесший вазэктомию как минимум за 6 месяцев до визита скрининга.

    3. Один из следующих двойных барьерных методов контрацепции, используемый с визита скрининга до как минимум 30 дней после последнего приема второго исследуемого препарата на День 14 (Период 2):

       • i. Мужской презерватив, используемый одновременно с диафрагмой плюс спермицид.
       • ii. Мужской презерватив, используемый одновременно с цервикальным колпачком плюс спермицид.

    Или

    Не имеют детородного потенциала, что определяется как хирургическая стерильность (т.е. перенесли полную гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или перевязку маточных труб) или находятся в постменопаузальном состоянии (т.е. как минимум 1 год без менструаций до визита скрининга).

11. Способность общаться на английском языке, включая говорение, чтение и письмо.
12. Индекс массы тела (ИМТ) в пределах от 18,0 до 31,0 кг/м² включительно и масса тела не менее 50 кг на момент скрининга.
13. Запись ЭКГ после как минимум 5 минут отдыха в положении лежа на спине, без клинически значимых отклонений по оценке Исследователя.

Критерии исключения:

1. Клинически значимые отклонения, выявленные при сборе медицинского анамнеза, физическом обследовании, измерении показателей жизненно важных функций, результатах ЭКГ (включая удлиненный интервал QT) или клинических лабораторных исследованиях (по оценке Исследователя), которые могут повлиять на безопасность или успешное участие пациента. В частности, признаки клинически значимых гематологических, почечных, эндокринных, легочных, сердечно-сосудистых, дерматологических, мышечных заболеваний или расстройств или аллергии (включая лекарственную аллергию, но исключая нелеченную, бессимптомную, сезонную аллергию на момент приема препарата), которые могут повлиять на безопасность или успешное участие пациента.
2. Любой анамнез лекарственной гиперчувствительности или астмы (за исключением детской астмы), крапивницы или другой тяжелой аллергической диатезы.
3. Наличие или анамнез любого расстройства, кроме исследуемого диагноза, которое может помешать успешному завершению исследования.
4. Другие тяжелые острые, хронические или исторические медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения или социальные обстоятельства, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут повлиять на интерпретацию результатов исследования и, по мнению Исследователя, делают пациента непригодным для включения в это исследование.
5. Анамнез судорожного расстройства и/или тяжелой черепно-мозговой травмы (кроме единичного фебрильного судорожного припадка в детстве).
6. Анамнез или наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая хронический гастрит, пептические язвы, воспалительные заболевания кишечника, геморрагический гастрит или дуоденит.
7. Анамнез или наличие острого или хронического заболевания печени по оценке Исследователя.
8. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может повлиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение исследуемых препаратов.
9. Любой анамнез частых головных болей или мигрени.
10. Заболевание почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
11. Неконтролируемые тахи-/брадиаритмии, фибрилляция предсердий или коронарная недостаточность.

12. Системные исключения:

    1. Активный рак (за исключением плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи), требующий химио- или лучевой терапии.
    2. Положительные результаты тестов на ВИЧ, HBV или HCV (если только количественный ПЦР не отрицателен на HCV) на скрининге.
    3. Тяжелое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью).
    4. Неконтролируемая гипертензия с устойчивым артериальным давлением > 160/100 мм рт. ст. на скрининге или при регистрации на День -1 (Период 1).
    5. Лихорадка (температура тела > 101,4°F [38,5°C]), острая инфекция верхних дыхательных путей или любые другие инфекции на скрининге или при регистрации на День -1 (Период 1).
13. Психиатрические или неврологические заболевания, отличные от биполярного расстройства I типа и не связанные с ним (например, исключительно биполярное расстройство II типа, шизофрения или другие психотические синдромы, болезнь Паркинсона и связанные с ней двигательные расстройства, судорожное расстройство и миастения гравис).
14. Лечение галоперидолом, антипсихотиками (кроме стабильных режимов), ингибиторами моноаминоксидазы, нервно-мышечными блокаторами. Пациенты, которые когда-либо получали хроническую иммуносупрессивную терапию (за исключением топических или пероральных кортикостероидов, принимаемых за 1 год и 5 лет до скрининга соответственно).
15. Текущая и во время лечения литием гипонатриемия, определяемая как значение лабораторного анализа сывороточного натрия за пределами стандартного референсного диапазона.

16. Регулярный и длительный прием любых лекарств, добавок или безрецептурных препаратов в течение 14 дней до визита скрининга или как минимум 6 периодов полувыведения соответствующего вещества, в зависимости от того, что дольше, до завершения исследования на День 42 (Период 2). ИСКЛЮЧЕНИЯ из этого следующие:

    1. Гормональные контрацептивы для женщин детородного потенциала.
    2. Ацетаминофен (до 1000 мг три раза в день) по усмотрению Исследователя.
    3. Аспирин в низкой дозе для кардиозащиты.
    4. Немедикаментозные офтальмологические продукты (для увлажнения и комфорта).
    5. Клинически приемлемый, стабильно дозируемый режим приема стабилизаторов настроения в течение > 30 дней до визита скрининга, без запланированных изменений лекарств в течение всего периода исследования. См. Раздел 6.3 для списка лекарств, не разрешенных для целей стабилизации настроения. Исключения из этого могут быть сделаны в индивидуальном порядке после согласования с Исследователем и Спонсором.
    6. Препараты, принимаемые по мере необходимости для лечения НЯ во время исследования, по совместному усмотрению Исследователя и Спонсора, рассматриваемые в индивидуальном порядке.
17. Пациенты, получавшие электросудорожную терапию в течение 6 месяцев до визита скрининга.
18. Нежелание воздерживаться от употребления маковых семян или хинина (тоника) за 48 часов до регистрации на День -1 (Период 1) и на протяжении всего исследования.
19. Синдром аспирина/полипоза носа/астмы.
20. Женщина, кормящая грудью.
21. Женщина, беременная согласно тесту на беременность на скрининге или на День -1 (Период 1); женщина, планирующая беременность во время исследования.
22. Анамнез неблагоприятной реакции или реакции гиперчувствительности на литий, аспирин, салицилат, L-пролин или любой эксципиент исследуемого или референсного препарата.

23. Злоупотребление наркотиками/алкоголем:

    1. Анамнез злоупотребления наркотиками (барбитураты, амфетамины, бензодиазепины, кокаин, опиаты и каннабис) в течение последних 12 месяцев или положительный анализ мочи на наркотики на скрининге или на День -1 (Период 1).
    2. Признанное злоупотребление алкоголем или анамнез употребления алкоголя, который может повлиять на способность пациента соблюдать требования протокола, или положительный тест на этанол (алкоголь) на скрининге или на День -1 (Период 1).
    3. Более чем умеренное текущее потребление алкоголя. Пациентам будет рекомендовано потреблять не более 2 единиц алкоголя в день и полностью воздерживаться за 72 часа до любого визита исследования (1 единица равна примерно 10 г чистого алкоголя, [250 мл] пива [5%], 1 маленький бокал [100 мл] вина [12%] или 35 мл крепких спиртных напитков [35%]).
24. Демонстрация избыточного потребления ксантинов (например, употребляет более 5 чашек кофе или эквивалента в день). Кроме того, пациент не готов воздерживаться от продуктов, содержащих ксантины, за 48 часов до регистрации на День -1 (Период 1) до выписки после лечения в Периоде 2 на День 15 (Период 2). Пациент не готов воздерживаться от грейпфрутов, помело, севильских апельсинов, продуктов или соков из них в течение 14 дней до регистрации на День -1 (Период 1) до выписки после лечения в Периоде 2 на День 15 (Период 2). Исключения могут быть сделаны в индивидуальном порядке после согласования с Главным исследователем и Спонсором.
25. Участие в клиническом испытании и получение исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (если известно), в зависимости от того, что больше, до первой дозы исследуемого препарата в текущем исследовании.
26. Анамнез нелеченной дисфункции щитовидной железы (из-за потенциального взаимодействия лития с заболеванием).
27. Критерии исключения, связанные со скрининговым МРТ: внутричерепное образование, признаки других анатомических находок, которые могут повлиять на безопасность или являются причинами когнитивных/поведенческих нарушений по оценке квалифицированного невролога. Пациенты не должны иметь никаких имплантируемых медицинских устройств (например, клипса для аневризмы, стимулятора блуждающего нерва, кардиостимулятора) или зависеть от несъемного медицинского устройства (например, инсулиновой помпы), если только это устройство не сертифицировано как совместимое с МРТ. Известная непереносимость процедур МРТ-нейровизуализации.
28. Пациенты с любыми прошлыми явными попытками самоубийства или суицидальным поведением, включая тех, у кого есть пожизненный анамнез попыток самоубийства или суицидальных мыслей/поведения уровня 4 или выше за последний год (C-SSRS) или суицидальных мыслей/поведения любого вида за последний месяц (C-SSRS).
29. Подозрение на синдром Бругада или риск его развития.
30. Исключения, связанные с центральной нервной системой: Любое медицинское состояние, которое, по мнению Исследователя, может повлиять на безопасность пациента и научную целостность исследования, например, нелеченный гипотиреоз (ТТГ >10 мМЕ/л) или дефицит витамина B12 (витамин B12 <300 пг/мл), которые могут способствовать когнитивным нарушениям, делирию, деменции и другим энцефалопатиям.