Et studie til at undersøge Litium-hjerne/plasma-farmakokinetik og sikkerheden af en AL001 oral kapsel sammenlignet med en markedsført øjeblikkelig frigivelses lithiumcarbonat-kapsel hos patienter med bipolar lidelse type I

Inklusionskriterier:

1. Deltagere med Bipolar I-lidelse (BD1) i alderen ≥ 18 og ≤ 65 år, der er i rimeligt god fysisk sundhed, som bestemt af en DSM-5-TR BD1-diagnose og undersøgers gennemgang af medicinsk og kirurgisk historie, fysisk undersøgelse (inklusive neurologisk undersøgelse), 12-leds EKG, vitale tegn og kliniske laboratorieprøver.
2. Vurdering af deltagers mentale sundhedsstatus vil blive udført for at undgå at inddrage deltagere, der er på randen af en manisk eller depressiv episode.
   Affektiv stabilitet, defineret ved en Young Mania Rating Scale (YMRS) score på < 8 og en Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) score på < 16 ved screeningsbesøget og på dag -1 (P1).
   Subsyndromal depression har ikke væsentligt forværret sig i de 4 uger før randomisering på dag -1 (P1) for at undgå at inddrage deltagere, der er på randen af en fuld depressiv episode.
   Vurdering af deltagers selvmordstanker og adfærd (SI/B) ved hjælp af Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) vil blive udført for at undgå at inddrage deltagere med bekymrende resultater, defineret som en livstidshistorie med selvmordsforsøg, niveau 4 eller højere selvmordstanker på C-SSRS inden for det sidste år, eller selvmordstanker af enhver art inden for den sidste måned.
   "Lifetime/Recent"-versionen vil blive brugt ved screening, og "Since Last Visit"-versionen vil blive brugt efterfølgende.
3. Klinisk acceptabel, stabilt doseret humørstabiliserende medicinering, inklusive behandlingsregimer med atypiske antipsykotiske lægemidler, i > 30 dage før screeningsbesøget, uden planlagte medicinændringer i hele studieperioden.
   Se afsnit 6.3 for en liste over lægemidler, der ikke er tilladt til humørstabiliseringsformål.
   Undtagelser herfra kan ske på en case-by-case basis efter aftale mellem undersøger og sponsor.
   Desuden kan deltagere med ubehandlet BD1 inddrages, hvis de vurderes tilstrækkeligt stabile af undersøgeren.
4. I stand til at forstå og følge instruktioner under studiet som bestemt af undersøgeren.
5. Villig til at følge studieprocedurer.
6. Villig og i stand til at overholde studierestriktioner og at være indlagt på klinisk forskningscenter i henhold til protokolkrav.
7. Ethvert køn, race eller etnicitet.
8. I stand til at forstå og give skriftligt informeret samtykke.
9. Mænd (ikke-vasektomerede og vasektomerede) skal acceptere at bruge barriereprævention under studiet indtil efter behandlingsperiode 2 klinisk opfølgningsbesøg på dag 23 (P2).

10. Kvinder skal opfylde et af følgende kriterier:

    Er i den fødedygtige alder og accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode.
    Acceptable præventionsmetoder inkluderer:

    1. Afholdenhed fra heteroseksuel samleje fra screeningsbesøget indtil mindst 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet på dag 14 (P2).

    2. En af følgende højeffektive præventionsmetoder, brugt fra mindst 28 dage før screeningsbesøget indtil mindst 30 dage efter sidste dosis af studielægemidlet på dag 14 (P2).

       • i. Systemiske præventionsmidler (kombinerede p-piller, injicerbar/implanterbar/indførbar hormonel prævention eller transdermal plaster).
       • ii. Spiral (med eller uden hormoner)
       • iii.
         Mandlig partner vasektomeret mindst 6 måneder før screeningsbesøget.

    3. En af følgende dobbeltbarriere-præventionsmetoder, brugt fra screeningsbesøget indtil mindst 30 dage efter sidste dosis af det andet studielægemiddel på dag 14 (P2):

       • i. Kondom til mænd brugt samtidig med pessar plus sæddræbende middel.
       • ii. Kondom til mænd brugt samtidig med cervikal kappe plus sæddræbende middel.

    Eller

    Er i den ikke-fødedygtige alder, defineret som kirurgisk steril (dvs. har gennemgået komplet hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubarligering), eller er i postmenopausalt stadie (dvs. mindst 1 år uden menstruation før screeningsbesøget).

11. I stand til at kommunikere på engelsk, inklusive at tale, læse og skrive.
12. Body mass index (BMI) inden for 18,0 til 31,0 kg/m², inklusive, og kropsvægt på mindst 50 kg ved screening.
13. EKG-optagelse, efter mindst 5 minutters hvile i liggende stilling, uden klinisk signifikante abnormiteter som bestemt af undersøgeren.

Eksklusionskriterier:

1. Klinisk signifikante abnormiteter påvist ved medicinsk historie, fysisk undersøgelse, måling af vitale tegn, EKG-fund (inklusive forlænget QT-interval) eller kliniske laboratoriefund (som bestemt af undersøgeren), der kan påvirke sikkerheden eller succesfuld deltagelse af deltageren.
   Specifikt, tegn på klinisk signifikant hematologisk, nyre-, endokrin, lunge-, kardiovaskulær, dermatologisk, muskulær eller allergisk sygdom eller lidelse (inklusive lægemiddelallergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på doseringstidspunktet), der kan påvirke sikkerheden eller succesfuld deltagelse af deltageren.
2. Enhver historie med lægemiddeloverfølsomhed eller astma (med undtagelse af barndomsastma), nældefeber eller anden alvorlig allergisk diatese.
3. Tilstedeværelse eller historie med enhver anden lidelse end den undersøgte diagnose, der kan forhindre succesfuld gennemførelse af studiet.
4. Anden alvorlig akut, kronisk eller historisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet eller social omstændighed, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller undersøgelsesproduktadministration eller kan forstyrre fortolkningen af studieresultater og, efter undersøgerens skøn, ville gøre deltageren uegnet til indtræden i dette studie.
5. Historie med krampelidelse og/eller alvorlig hovedtraume (bortset fra et enkelt febrielt krampeanfald i barndommen).
6. Historie eller tilstedeværelse af gastrointestinal sygdom inklusive kronisk gastritis, mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, hæmoragisk gastritis eller duodenitis.
7. Historie eller tilstedeværelse af akut eller kronisk leversygdom som bestemt af undersøgeren.
8. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af studiebehandlingerne.
9. Enhver historie med hyppig hovedpine eller migræne.
10. Nyresygdom (eGFR < 60 mL/minut/1,73 m²).
11. Ukontrollerede taky-/bradyarytmier, atrieflimren eller koronar hjertesvigt.

12. Systemrelaterede eksklusioner:

    1. Aktiv kræft (undtagen planocellulært og basalcelle hudkræft), der kræver kemoterapi eller stråleterapi.
    2. Positive testresultater for HIV, HBV eller HCV (medmindre kvantitativ PCR negativ for HCV) ved screening.
    3. Svær leversvigt (Child-Pugh klasse C).
    4. Ukontrolleret hypertension med et vedvarende blodtryk > 160/100 mmHg ved screening eller ved indtjekning på dag -1 (P1).
    5. Feber (kropstemperatur > 101,4°F [38,5°C]), akut øvre luftvejsinfektion eller andre infektioner ved screening eller ved indtjekning på dag -1 (P1).
13. Psykiatriske eller neurologiske sygdomme ud over - og ikke associeret med - bipolar I-lidelse (f.eks. udelukkende bipolar II-lidelse, skizofreni eller andre psykotiske syndromer, Parkinsons sygdom og relaterede bevægelseslidelser, krampelidelse og myasthenia gravis).
14. Behandling med haloperidol, antipsykotika (undtagen stabile regimer), monoaminoxidasehæmmere, neuromuskulære blokerende midler.
    Deltagere, der nogensinde har modtaget kronisk immunsuppressiv behandling (eksklusive topiske eller orale kortikosteroider taget henholdsvis 1 år og 5 år før screening).
15. Nuværende og under lithiumbehandling hyponatriæmi, defineret som serum natrium laboratorieværdi uden for standard referenceområdet.

16. Regelmæssigt og langvarigt brug af ethvert lægemiddel, kosttilskud eller håndkøbsmedicin inden for 14 dage før screeningsbesøget eller mindst 6 gange den respektive eliminationshalveringstid, alt efter hvad der er længst, gennem afslutningen af studiet på dag 42 (P2).
    UNDTAGELSER herfra er som følger:

    1. Hormonelle præventionsmidler for kvinder i den fødedygtige alder.
    2. Acetaminophen (op til 1000 mg TID) efter undersøgerens skøn.
    3. Lavdosis aspirin til hjertesygebeskyttelse.
    4. Ikke-medicinerede oftalmiske produkter (til smøring og komfort).
    5. Klinisk acceptabel, stabilt doseret humørstabiliserende medicinering i > 30 dage før screeningsbesøget, uden planlagte medicinændringer i hele studieperioden.
       Se afsnit 6.3 for liste over lægemidler, der ikke er tilladt til humørstabiliseringsformål.
       Undtagelser herfra kan ske på en case-by-case basis efter aftale mellem undersøger og sponsor.
    6. PRN-medicinering nødvendig for behandling af bivirkninger under studiet efter undersøgerens og sponsorens fælles skøn, gennemgået på en case-by-case basis.
17. Deltagere behandlet med elektrokonvulsiv terapi inden for 6 måneder før screeningsbesøget.
18. Uvillig til at afholde sig fra indtagelse af valmuefrø eller kinin (tonic vand) 48 timer før indtjekning på dag -1 (P1) og gennem hele studieforløbet.
19. Acetylsalicylsyre/nasal polyposis/astma syndrom.
20. Kvinde, der ammer.
21. Kvinde, der er gravid ifølge graviditetstesten ved screening eller på dag -1 (P1); kvinde, der planlægger at blive gravid under studiet.
22. Historie med uønsket eller overfølsomhedsreaktion over for lithium, acetylsalicylsyre, salicylat, L-prolin eller ethvert undersøgelses- eller referenceartikel hjælpestof.

23. Stof-/alkoholmisbrug:

    1. Historie med stofmisbrug (barbiturater, amfetamin, benzodiazepiner, kokain, opiater og cannabis) inden for de sidste 12 måneder eller en positiv urin stofscreening ved screening eller dag -1 (P1).
    2. Indrømmet alkoholmisbrug eller historie med alkoholbrug, der kan forstyrre deltagerens evne til at overholde protokolkrav eller positiv ethanol (alkohol) test ved screening eller dag -1 (P1).
    3. Mere end moderat nuværende alkoholindtag.
       Deltagere vil blive rådet til at indtage ikke mere end 2 alkoholenheder pr. dag og helt afholde sig fra 72 timer før ethvert studiebesøg (1 enhed svarer til ca. 10 g ren alkohol, [250 mL] øl [5%], 1 lille glas [100 mL] vin [12%] eller 35 mL spiritus [35%]).
24. Visende overskydende xantinindtag (f.eks. indtager mere end 5 kopper kaffe eller tilsvarende pr. dag).
    Desuden er deltageren ikke villig til at afholde sig fra xantinprodukter i 48 timer før indtjekning på dag -1 (P1) indtil udskrivelse fra periode 2 behandling på dag 15 (P2).
    Deltageren er ikke villig til at afholde sig fra grapefrugt, pomelo, Sevilla-appelsinprodukter eller juice inden for 14 dage før indtjekning på dag -1 (P1) indtil udskrivelse fra periode 2 behandling på dag 15 (P2).
    Undtagelser kan ske på en case-by-case basis efter aftale mellem hovedundersøger og sponsor.
25. Deltagelse i et klinisk forsøg og modtagelse af et undersøgelseslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (hvis kendt), alt efter hvad der er størst, før første dosis af det nuværende studielægemiddel.
26. Historie med ubehandlet thyroid dysfunktion (grundet potentiel lithium lægemiddel-sygdomsinteraktion).
27. Screenings MRI-relaterede eksklusionskriterier: intrakraniel masse, tegn på andre anatomiske fund, der kan påvirke sikkerheden eller årsager til kognitiv/adfærdsmæssig svækkelse som vurderet af en kvalificeret neurolog.
    Deltagere må ikke have noget implanterbart medicinsk udstyr (f.eks. aneurismeclip, vagus nerve stimulator, pacemaker) eller være afhængig af et ikke-fjernbart medicinsk udstyr (f.eks. insulinpumpe), medmindre udstyret er certificeret som MRI-kompatibelt.
    Kendt utålelighed overfor MRI-neuroimaging procedurer.
28. Deltagere med ethvert tidligere tilsyneladende selvmordsforsøg eller selvmordsadfærd, inklusive dem med en livstidshistorie med selvmordsforsøg(ene) eller et sidste års niveau 4 eller højere SI/B (C-SSRS) eller sidste måneds SI/B (C-SSRS) af enhver art.
29. Mistænkt for at have eller i risiko for Brugada syndrom.
30. Central nervesystem-relaterede eksklusioner: Enhver medicinsk tilstand, der efter undersøgerens skøn kunne påvirke deltagers sikkerhed og studiet videnskabelige integritet, f.eks. ubehandlet hypotyreose (TSH >10 mIU/L) eller vitamin B12-mangel (vitamin B12 <300 pg/mL), der kan bidrage til kognitiv svækkelse, delirium, demens og andre encefalopatier.