Tutkimus litiumin aivo-/plasmaparafarmakokinetiikan ja AL001-kapselin turvallisuuden tutkimiseksi suun kautta nautittavana verrattuna markkinoilla olevaan välittömän vaikutuksen litiumkarbonaattikapseliin bipolaari I -häiriöpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö tyyppi I (BD1) ja jotka ovat iältään ≥18–≤65-vuotiaita ja fyysisesti kohtuullisen hyvässä kunnossa, kuten määritetty DSM-5-TR BD1-diagnoosilla ja tutkijan arviolla lääketieteellisestä ja kirurgisesta historiasta, fysikaalisesta tutkimuksesta (mukaan lukien neurologinen tutkimus), 12-johtoisesta EKG:sta, elintoimintamittauksista ja kliinisistä laboratoriotutkimuksista.
2. Potilaan mielenterveyden tilaa arvioidaan välttääkseen potilaiden rekrytoimista, jotka ovat masennus- tai maniajakson partaalla. Affektiivinen vakaus, joka määritellään Youngin maniarating-asteikon (YMRS) arvolla <8 ja Hamiltonin masennusasteikon (HDRS-17) arvolla <16 seulontavierailulla ja päivänä -1 (P1). Subsyndroomallinen masennus ei ole huomattavasti pahentunut neljän viikon aikana ennen satunnaistamista päivänä -1 (P1) välttääkseen potilaiden rekrytoimista, jotka ovat täyden masennusjakson partaalla. Potilaan itsetuhoisuutta ja käyttäytymistä (SI/B) arvioidaan Columbian itsemurhavaarallisuusasteikolla (C-SSRS) välttääkseen potilaiden rekrytoimista huolestuttavien tulosten perusteella, jotka määritellään elinikäisenä itsemurhayrityshistoriana, viimeisen vuoden aikana C-SSRS:llä tasolla 4 tai korkeampana itsetuhoisena ajatuksena tai viimeisen kuukauden aikana minkä tahansa tyyppisenä itsetuhoisena ajatuksena. "Elinikäinen/viimeaikainen"-versiota käytetään seulonnassa ja "edellisestä vierailusta lähtien"-versiota käytetään myöhemmin.
3. Kliinisesti hyväksyttävä, vakaasti annosteltu mielialaa tasapainottava lääkitys, mukaan lukien hoitokäytännöt epätyypillisillä antipsykoottisilla lääkkeillä, >30 päivää ennen seulontavierailua, ilman suunniteltuja lääkemuutoksia koko tutkimusjakson ajan. Katso kohdasta 6.3 kiellettyjen lääkkeiden luettelo mielialan tasapainottamiseen. Poikkeuksia tähän voidaan tehdä tapauskohtaisesti tutkijan ja sponsorin yhteisymmärryksessä. Lisäksi hoitamattoman BD1:n omaavat potilaat voidaan rekrytoida, jos tutkija pitää heitä riittävän vakaina.
4. Kykenee ymmärtämään ja noudattamaan ohjeita tutkimuksen aikana tutkijan arvioimana.
5. Halukas noudattamaan tutkimusmenettelyjä.
6. Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusrajoituksia ja olemaan suljettuna kliiniseen tutkimuskeskukseen tutkimussuunnitelman vaatimusten mukaisesti.
7. Mikä tahansa sukupuoli, rotu tai etninen tausta.
8. Kykenee ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
9. Miehet (ei vasektomiaa tehdyt ja vasektomiaa tehdyt) suostuvat käyttämään ehkäisyvälineitä tutkimuksen aikana aina hoitojakson 2 kliinisen seurantavierailun jälkeen päivään 23 (P2) asti.

10. Naiset täyttävät yhden seuraavista kriteereistä:

    On hedelmällisessä iässä ja suostuu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat:

    1. Abstinenssi heteroseksuaalisesta yhdynnästä seulontavierailusta aina vähintään 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen päivänä 14 (P2).

    2. Yksi seuraavista erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä, käytettynä vähintään 28 päivää ennen seulontavierailua aina vähintään 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen päivänä 14 (P2).

       • i. Systemaattiset ehkäisymenetelmät (yhdistetyt ehkäisypillerit, injektoitavat/implantoitavat/insertoitavat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tai ihon läpäisevä laastari).
       • ii. Kapseli (hormonillinen tai hormonoimaton)
       • iii. Miespuolinen kumppani vasektomia tehtynä vähintään 6 kuukautta ennen seulontavierailua.

    3. Yksi seuraavista kaksoisesteisistä ehkäisymenetelmistä, käytettynä seulontavierailusta aina vähintään 30 päivään toisen tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen päivänä 14 (P2):

       • i. Miesten kondomi käytettynä samanaikaisesti kalvon ja spermatisidin kanssa.
       • ii. Miesten kondomi käytettynä samanaikaisesti kohdunkaulan suojuksen ja spermatisidin kanssa.

    Tai

    Ei ole hedelmällisessä iässä, mikä määritellään kirurgisesti steriiliksi (eli on käynyt läpi täydellisen hysterektomian, molempien munasarjojen poiston tai munatorvien sitomisen) tai on menopaussin jälkeisessä tilassa (eli vähintään 1 vuosi ilman kuukautisia ennen seulontavierailua).

11. Kykenee kommunikoimaan englanniksi, mukaan lukien puhumisen, lukemisen ja kirjoittamisen.
12. Painoindeksi (BMI) välillä 18,0–31,0 kg/m² mukaan lukien, ja ruumiinpaino vähintään 50 kg seulonnan aikana.
13. EKG-äänite, vähintään 5 minuutin levon jälkeen makuuasennossa, ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia tutkijan arvioimana.

Suljettavuuskriteerit:

1. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet, jotka on havaittu lääketieteellisen historian, fysikaalisen tutkimuksen, elintoimintamittausten, EKG-löydösten (mukaan lukien pitkittynyt QT-väli) tai kliinisten laboratoriolöydösten perusteella (tutkijan arvioimana), jotka saattavat vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai onnistuneeseen osallistumiseen. Erityisesti todisteita kliinisesti merkittävästä hematologisesta, munuais-, endokriini-, keuhko-, sydän- ja verisuoni-, ihotauti-, lihas- tai allergisesta sairaudesta tai häiriöstä (mukaan lukien lääkeallergiat, mutta lukuun ottamatta hoitamattomia, oireettomia, kausiluonteisia allergioita annosteluhetkellä), jotka saattavat vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai onnistuneeseen osallistumiseen.
2. Mikä tahansa lääkehypersensitiivisyyden tai astman historia (lukuun ottamatta lapsuuden astmaa), nokkosihottuman tai muun vakavan allergisen diateesin historia.
3. Minkä tahansa muun kuin tutkittavan diagnoosin häiriön läsnäolo tai historia, joka saattaa estää tutkimuksen onnistuneen suorittamisen.
4. Muu vakava akuutti, krooninen tai historiallinen lääketieteellinen tai psyykkinen tila tai laboratoriopoikkeavuus tai sosiaalinen olosuhde, joka saattaa lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkittavan tuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja joka tutkijan harkinnan mukaan tekee potilaasta sopimattoman tähän tutkimukseen.
5. Kohtaushäiriön ja/tai vakavan päävamman historia (lukuun ottamatta yksittäistä lapsuuden kuumeista kohtausta).
6. Ruokatorven tai mahalaukun sairauden läsnäolo tai historia, mukaan lukien krooninen gastriitti, mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus, verenvuotogastriitti tai duodeniitti.
7. Akuutin tai kroonisen maksasairauden historia tai läsnäolo tutkijan arvioimana.
8. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka saattaa häiritä tutkimushoitojen imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
9. Mikä tahansa usein esiintyvän päänsäryn tai migreenin historia.
10. Munuaissairaus (eGFR <60 ml/min/1,73 m²).
11. Hallitsemattomat taky-/bradyarytmiat, eteisvärinä tai sepelvaltimotauti.

12. Systemaattisiin liittyvät suljettavuuskriteerit:

    1. Aktiivinen syöpä (lukuun ottamatta ihojen levy- ja basaalisolukarsinoomaa), joka vaatii kemio- tai sädehoitoa.
    2. Positiiviset HIV-, HBV- tai HCV-testitulokset (paitsi jos HCV:n kvantitatiivinen PCR on negatiivinen) seulonnassa.
    3. Vakava maksavajaatoiminta (Child-Pugh luokka C).
    4. Hallitsematon verenpaine, jossa kestävä verenpaine >160/100 mmHg seulonnassa tai sisäänkirjautumisessa päivänä -1 (P1).
    5. Kuume (ruumiinlämpö >101,4 °F [38,5 °C]), akuutti ylähengitystieinfektio tai mikä tahansa muu infektio seulonnassa tai sisäänkirjautumisessa päivänä -1 (P1).
13. Psyykkiset tai neurologiset sairaudet muut kuin ja jotka eivät liity kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön tyyppi I (esim. yksinomaan kaksisuuntainen mielialahäiriö tyyppi II, skitsofrenia tai muut psykoottiset oireyhtymät, Parkinsonin tauti ja liitännäiset liikehäiriöt, kohtaushäiriö ja myastenia gravis).
14. Hoito haloperidolilla, antipsykooteilla (lukuun ottamatta vakaita hoitokäytäntöjä), monoamiinioksidaasin estäjillä, hermo-lihasliitoksen lihasrelaksanteilla. Potilaat, jotka ovat koskaan saaneet kroonista immunosupressiivista hoitoa (lukuun ottamatta paikallisia tai suun kautta otettuja kortikosteroideja, jotka on otettu vastaavasti 1 vuotta ja 5 vuotta ennen seulontaa).
15. Nykyinen ja litiumhoidon aikana esiintyvä hyponatremia, joka määritellään seerumin natriumlaboratorioarvoksi, joka on standardin viitealueen ulkopuolella.

16. Säännöllinen ja pitkäaikainen minkä tahansa lääkkeen, lisäravinteen tai reseptivapaan lääkkeen käyttö 14 päivän aikana ennen seulontavierailua tai vähintään 6 kertaa vastaavan eliminaation puoliintumisaika, kumpi on pidempi, aina tutkimuksen päättymiseen päivään 42 (P2) asti. POIKKEUKSET tähän ovat seuraavat:

    1. Hormonaaliset ehkäisymenetelmät hedelmällisessä iässä oleville naisille.
    2. Asetaminofeeni (enintään 1000 mg TID) tutkijan harkinnan mukaan.
    3. Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseksi.
    4. Ei-lääkitetyt silmätuotteet (kosteuttamiseen ja mukavuuteen).
    5. Kliinisesti hyväksyttävä, vakaasti annosteltu mielialaa tasapainottava lääkitys >30 päivää ennen seulontavierailua, ilman suunniteltuja lääkemuutoksia koko tutkimusjakson ajan. Katso kohdasta 6.3 kiellettyjen lääkkeiden luettelo mielialan tasapainottamiseen. Poikkeuksia tähän voidaan tehdä tapauskohtaisesti tutkijan ja sponsorin yhteisymmärryksessä.
    6. PRN-lääkkeet, joita tarvitaan haittatapausten hoidossa tutkimuksen aikana tutkijan ja sponsorin yhteisellä harkinnalla, arvioituna tapauskohtaisesti.
17. Potilaat, joita on hoidettu sähköhoitolla 6 kuukauden aikana ennen seulontavierailua.
18. Haluttomuus pidättäytyä oopiumin siemenien tai kiniinin (tonic-vesi) kulutuksesta 48 tuntia ennen sisäänkirjautumista päivänä -1 (P1) ja koko tutkimuksen ajan.
19. Aspiriini/nenäpolyyppi/astma-oireyhtymä.
20. Nainen, joka imettää.
21. Nainen, joka on raskaana raskauskokeen perusteella seulonnassa tai päivänä -1 (P1); nainen, joka aikoo tulla raskaaksi tutkimuksen aikana.
22. Haittareaktion tai hypersensitiivisyysreaktion historia litiumiin, aspiriiniin, salisylaattiin, L-proliiniin tai mihin tahansa tutkimus- tai vertailuaineen apuaineeseen.

23. Päihteiden/alkoholin väärinkäyttö:

    1. Päihteiden väärinkäytön historia (barbituraatit, amfetamiini, bentsodiatsepiinit, kokaiini, opiaatit ja kannabis) viimeisen 12 kuukauden aikana tai positiivinen virtsan päihdekokeen tulos seulonnassa tai päivänä -1 (P1).
    2. Myönnetty alkoholin väärinkäyttö tai alkoholin käytön historia, joka saattaa häiritä potilaan kykyä noudattaa tutkimussuunnitelman vaatimuksia tai positiivinen etanoli (alkoholi) -testi seulonnassa tai päivänä -1 (P1).
    3. Enemmän kuin kohtalainen nykyinen alkoholinkulutus. Potilaille neuvotaan kuluttamaan enintään 2 alkoholiyksikköä päivässä ja pidättäytymään täysin 72 tuntia ennen mitä tahansa tutkimusvierailua (1 yksikkö vastaa noin 10 g puhdasta alkoholia, [250 ml] olutta [5 %], 1 pieni lasi [100 ml] viiniä [12 %] tai 35 ml väkeviä [35 %]).
24. Liiallisen ksantiinien kulutuksen osoittaminen (esim. nauttii yli 5 kupillista kahvia tai vastaavaa päivässä). Lisäksi potilas ei ole halukas pidättäytymään ksantiinituotteista 48 tuntia ennen sisäänkirjautumista päivänä -1 (P1) aina kotiutumiseen hoitojaksolta 2 päivänä 15 (P2) asti. Potilas ei ole halukas pidättäytymään greippi-, pomelo-, Sevillan appelsiini -tuotteista tai -mehuista 14 päivän aikana ennen sisäänkirjautumista päivänä -1 (P1) aina kotiutumiseen hoitojaksolta 2 päivänä 15 (P2) asti. Poikkeuksia voidaan tehdä tapauskohtaisesti päävastuuhenkilön ja sponsorin yhteisymmärryksessä.
25. Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen ja tutkimuslääkkeen vastaanottaminen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (jos tiedossa) aikana, kumpi on suurempi, ennen nykyisen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
26. Hoitamattoman kilpirauhasen toimintahäiriön historia (litiumin lääke-sairausvuorovaikutuksen vuoksi).
27. Seulonnan magneettikuvaukseen liittyvät suljettavuuskriteerit: kallonsisäinen kasvain, todisteita muista anatomisista löydöksistä, jotka saattavat vaikuttaa turvallisuuteen tai aiheuttaa kognitiivista/käyttäytymisvauriota, kuten pätevä neurologi arvioi. Potilailla ei saa olla mitään implantoitavaa lääketieteellistä laitetta (esim. aneurysman klipsi, vagushermostimulaattori, sydämentahdistin) eikä heidän tule olla riippuvaisia irrotettavasta lääketieteellisestä laitteesta (esim. insuliinipumppu), ellei kyseinen laite ole sertifioitu MRI-yhteensopivaksi. Tunnettu sietämättömyys magneettikuvausneurokuvausmenettelyihin.
28. Potilaat, joilla on mikä tahansa näennäinen itsemurhayritys tai itsetuhoinen käyttäytyminen, mukaan lukien ne, joilla on elinikäinen itsemurhayrityshistoria tai viimeisen vuoden aikana tasolla 4 tai korkeampi SI/B (C-SSRS) tai viimeisen kuukauden aikana minkä tahansa tyyppinen SI/B (C-SSRS).
29. Epäilty Brugada-oireyhtymää tai riski siihen.
30. Keskushermostoon liittyvät suljettavuuskriteerit: Mikä tahansa lääketieteellinen tila, joka tutkijan harkinnan mukaan saattaa vaikuttaa potilaan turvallisuuteen ja tutkimuksen tieteelliseen eheyyteen, esim. hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta (TSH >10 mIU/l) tai B12-vitamiinin puutos (B12-vitamiini <300 pg/ml), mikä saattaa edesauttaa kognitiivisen heikentymisen, deliriumin, dementiaa ja muita enkefalopatiaa.