Uno studio per indagare la farmacocinetica cerebrale/plasmatica del litio e la sicurezza di una capsula orale AL001 rispetto a una capsula di carbonato di litio a rilascio immediato in commercio in soggetti con disturbo bipolare di tipo I

Criteri di inclusione:

1. Soggetti con disturbo bipolare di tipo I (DB1) di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 65 anni in ragionevolmente buona salute fisica, come determinato da una diagnosi di DB1 secondo il DSM-5-TR e dalla revisione da parte dello Sperimentatore dell'anamnesi medica e chirurgica, dell'esame fisico (incluso l'esame neurologico), dell'ECG a 12 derivazioni, dei segni vitali e degli esami di laboratorio clinici.
2. Sarà condotta una valutazione dello stato di salute mentale del soggetto per evitare di arruolare soggetti in procinto di un episodio maniacale o depressivo.
   Stabilità affettiva, definita da un punteggio della Scala di Valutazione della Mania di Young (YMRS) < 8 e un punteggio della Scala di Valutazione della Depressione di Hamilton (HDRS-17) < 16 alla visita di Screening e al Giorno -1 (P1).
   La depressione subsindromica non è peggiorata significativamente nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione al Giorno -1 (P1) per evitare di arruolare soggetti in procinto di un episodio depressivo completo.
   Sarà condotta una valutazione dell'ideazione e del comportamento suicidario (SI/B) del soggetto utilizzando la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) per evitare di arruolare soggetti con risultati preoccupanti, definiti come anamnesi di tentativo di suicidio, ideazione suicidaria di livello 4 o superiore negli ultimi 12 mesi sulla C-SSRS, o ideazione suicidaria di qualsiasi tipo nell'ultimo mese.
   La versione "Lifetime/Recent" sarà utilizzata allo screening e la versione "Since Last Visit" sarà utilizzata successivamente.
3. Regime farmacologico stabilizzante dell'umore clinicamente accettabile e a dosaggio stabile, inclusi regimi terapeutici con farmaci antipsicotici atipici, per > 30 giorni prima della visita di Screening, senza cambiamenti di farmaci pianificati per l'intero periodo di studio.
   Vedere la Sezione 6.3 per l'elenco dei farmaci non consentiti a scopo di stabilizzazione dell'umore.
   Eccezioni a questo possono essere fatte caso per caso previo accordo dello Sperimentatore e dello Sponsor.
   Inoltre, soggetti con DB1 non trattato possono essere arruolati se ritenuti adeguatamente stabili dallo Sperimentatore.
4. In grado di comprendere e seguire le istruzioni durante lo studio come determinato dallo Sperimentatore.
5. Disposto a seguire le procedure dello studio.
6. Disposto e in grado di rispettare le restrizioni dello studio e di essere confinato presso il centro di ricerca clinica secondo i requisiti del protocollo.
7. Qualsiasi genere, razza o etnia.
8. In grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto.
9. Maschi (non vasectomizzati e vasectomizzati) devono accettare di utilizzare contraccezione a barriera durante lo studio fino a dopo la visita di follow-up in clinica del Periodo di Trattamento 2 al Giorno 23 (P2).

10. Le femmine devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

    È in età fertile e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile.
    I metodi contraccettivi accettabili includono:

    1. Astinenza da rapporti eterosessuali dalla visita di Screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio al Giorno 14 (P2).

    2. Uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci, utilizzato da almeno 28 giorni prima della visita di Screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio al Giorno 14 (P2).

       • i. Contraccettivi sistemici (pillole contraccettive combinate, prodotti contraccettivi ormonali iniettabili/ impiantabili/ inseribili, o cerotto transdermico).
       • ii. Dispositivo intrauterino (con o senza ormoni)
       • iii. Partner maschio vasectomizzato almeno 6 mesi prima della visita di Screening.

    3. Uno dei seguenti metodi contraccettivi a doppia barriera, utilizzato dalla visita di Screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del secondo farmaco in studio al Giorno 14 (P2):

       • i. Preservativo maschile utilizzato simultaneamente con diaframma più spermicida.
       • ii. Preservativo maschile utilizzato simultaneamente con cappuccio cervicale più spermicida.

    Oppure

    È in età non fertile, definita come sterilizzata chirurgicamente (cioè ha subito isterectomia completa, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube), o è in stato postmenopausale (cioè, almeno 1 anno senza mestruazioni prima della visita di Screening).

11. In grado di comunicare in inglese, inclusi parlare, leggere e scrivere.
12. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 31,0 kg/m², inclusi, e peso corporeo di almeno 50 kg al momento dello Screening.
13. Registrazione ECG, dopo almeno 5 minuti di riposo in posizione supina, senza anomalie clinicamente significative come determinato dallo Sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Anomalie clinicamente significative rilevate dall'anamnesi medica, dall'esame fisico, dalle misurazioni dei segni vitali, dai reperti ECG (incluso intervallo QT prolungato) o dai reperti di laboratorio clinici (come determinato dallo Sperimentatore) che possono influire sulla sicurezza o sulla partecipazione con successo del soggetto.
   Nello specifico, evidenza di malattia o disturbo clinicamente significativo ematologico, renale, endocrino, polmonare, cardiovascolare, dermatologico, muscolare o allergico (incluso allergie ai farmaci, ma escluso allergie stagionali non trattate e asintomatiche al momento della somministrazione) che può influire sulla sicurezza o sulla partecipazione con successo del soggetto.
2. Qualsiasi anamnesi di ipersensibilità ai farmaci o asma (ad eccezione dell'asma infantile), orticaria o altra diatesi allergica grave.
3. Presenza o anamnesi di qualsiasi disturbo diverso dalla diagnosi in studio che possa impedire il completamento con successo dello studio.
4. Altra condizione medica o psichiatrica acuta, cronica o storica grave, o anomalia di laboratorio o circostanza sociale che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto in sperimentazione o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto all'ingresso in questo studio.
5. Anamnesi di disturbo convulsivo e/o trauma cranico grave (diverso da una singola convulsione febbrile infantile).
6. Anamnesi o presenza di malattia gastrointestinale inclusa gastrite cronica, ulcera peptica, malattia infiammatoria intestinale, gastrite emorragica o duodenite.
7. Anamnesi o presenza di malattia epatica acuta o cronica come determinato dallo Sperimentatore.
8. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei trattamenti in studio.
9. Qualsiasi anamnesi di cefalea o emicrania frequente.
10. Malattia renale (eGFR < 60 mL/minuto/1.73 m²).
11. Aritmie tachi/bradicardiche non controllate, fibrillazione atriale o insufficienza coronarica.

12. Esclusioni sistemiche correlate:

    1. Tumore attivo (tranne carcinomi squamocellulari e basocellulari della pelle) che richiede chemio- o radioterapia.
    2. Risultati positivi dei test per HIV, HBV o HCV (a meno che PCR quantitativa negativa per HCV) allo Screening.
    3. Insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh).
    4. Ipertensione non controllata con una pressione sanguigna sostenuta > 160/100 mmHg allo Screening, o al check-in al Giorno -1 (P1).
    5. Febbre (temperatura corporea > 101.4°F [38.5°C]), infezioni acute delle vie respiratorie superiori, o qualsiasi altra infezione allo Screening, o al check-in al Giorno -1 (P1).
13. Malattie psichiatriche o neurologiche diverse da-e non associate al-disturbo bipolare di tipo I (es. disturbo bipolare di tipo II esclusivamente, schizofrenia o altre sindromi psicotiche, malattia di Parkinson e disturbi del movimento correlati, disturbo convulsivo e miastenia gravis).
14. Trattamento con aloperidolo, antipsicotici (eccetto regimi stabili), inibitori delle monoamino ossidasi, agenti bloccanti neuromuscolari.
    Soggetti che hanno mai ricevuto trattamento cronico con immunosoppressori (esclusi corticosteroidi topici o orali assunti rispettivamente 1 anno e 5 anni prima dello Screening).
15. Iponatriemia attuale e durante il trattamento con litio, definita come valore di laboratorio del sodio sierico al di fuori dell'intervallo di riferimento standard.

16. Uso regolare e a lungo termine di qualsiasi farmaco, integratore o farmaco da banco entro 14 giorni prima della visita di Screening o almeno 6 volte la rispettiva emivita di eliminazione, qualunque sia più lungo, fino al completamento dello studio al Giorno 42 (P2).
    Le ECCEZIONI a questo sono le seguenti:

    1. Contraccettivi ormonali per femmine in età fertile.
    2. Paracetamolo (fino a 1000 mg TID) a discrezione dello Sperimentatore.
    3. Aspirina a basso dosaggio per protezione cardiaca.
    4. Prodotti oftalmici non medicati (per lubrificazione e comfort).
    5. Regime farmacologico stabilizzante dell'umore clinicamente accettabile e a dosaggio stabile per > 30 giorni prima della visita di Screening, senza cambiamenti di farmaci pianificati per l'intero periodo di studio.
       Vedere la Sezione 6.3 per l'elenco dei farmaci non consentiti a scopo di stabilizzazione dell'umore.
       Eccezioni a questo possono essere fatte caso per caso previo accordo dello Sperimentatore e dello Sponsor.
    6. Farmaci PRN necessari per il trattamento di EA durante lo studio a discrezione congiunta dello Sperimentatore e dello Sponsor, rivisti caso per caso.
17. Soggetti trattati con terapia elettroconvulsiva entro 6 mesi prima della visita di Screening.
18. Non disposto ad astenersi dal consumo di semi di papavero o chinino (acqua tonica) 48 ore prima del check-in al Giorno -1 (P1) e durante il corso dello studio.
19. Sindrome aspirina/poliposi nasale/asma.
20. Femmina che allatta al seno.
21. Femmina che è incinta secondo il test di gravidanza allo Screening o al Giorno -1 (P1); femmina che pianifica di rimanere incinta durante lo studio.
22. Anamnesi di reazione avversa o di ipersensibilità a litio, aspirina, salicilato, L-prolina, o qualsiasi eccipiente dell'articolo in sperimentazione o di riferimento.

23. Abuso di droghe/alcol:

    1. Anamnesi di abuso di droghe (barbiturici, anfetamine, benzodiazepine, cocaina, oppiacei e cannabis) negli ultimi 12 mesi o test delle urine positivo per droghe allo Screening o al Giorno -1 (P1).
    2. Abuso di alcol ammesso o anamnesi di uso di alcol che può interferire con la capacità del soggetto di rispettare i requisiti del protocollo o test positivo per etanolo (alcol) allo Screening o al Giorno -1 (P1).
    3. Consumo attuale di alcol più che moderato.
       Ai soggetti sarà consigliato di consumare non più di 2 unità di alcol al giorno e di astenersi completamente per 72 ore prima di qualsiasi visita di studio (1 unità equivale a circa 10 g di alcol puro, [250 mL] di birra [5%], 1 bicchierino [100 mL] di vino [12%], o 35 mL di superalcolici [35%]).
24. Dimostrazione di consumo eccessivo di xantine (es. ingerisce più di 5 tazze di caffè o equivalente al giorno).
    Inoltre, il soggetto non è disposto ad astenersi da prodotti contenenti xantine per 48 ore prima del check-in al Giorno -1 (P1) fino alla dimissione dal trattamento del Periodo 2 al Giorno 15 (P2).
    Il soggetto non è disposto ad astenersi da prodotti o succhi di pompelmo, pomelo, arancia amara di Siviglia entro 14 giorni prima del check-in al Giorno -1 (P1) fino alla dimissione dal trattamento del Periodo 2 al Giorno 15 (P2).
    Eccezioni possono essere fatte caso per caso previo accordo dello Sperimentatore Principale e dello Sponsor.
25. Partecipazione a una sperimentazione clinica e ricezione di un farmaco in sperimentazione entro 30 giorni o 5 emivite (se nota), qualunque sia maggiore, prima della prima dose del farmaco dello studio attuale.
26. Anamnesi di disfunzione tiroidea non trattata (a causa della potenziale interazione farmaco-malattia del litio).
27. Criteri di esclusione relativi alla risonanza magnetica di Screening: massa intracranica, evidenza di altri reperti anatomici che potrebbero influire sulla sicurezza o cause di compromissione cognitiva/comportamentale come valutato da un neurologo qualificato.
    I soggetti non devono avere alcun dispositivo medico impiantabile (es. clip per aneurisma, stimolatore del nervo vago, pacemaker cardiaco) o dipendere da un dispositivo medico non rimovibile (es. microinfusore per insulina) a meno che tale dispositivo non sia certificato come compatibile con la risonanza magnetica.
    Intolleranza nota alle procedure di neuroimaging con risonanza magnetica.
28. Soggetti con qualsiasi apparente tentativo di suicidio o comportamento suicidario passato, inclusi quelli con anamnesi di tentativo/i di suicidio o SI/B di livello 4 o superiore nell'ultimo anno (C-SSRS) o SI/B nell'ultimo mese (C-SSRS) di qualsiasi tipo.
29. Sospetto di avere o a rischio di Sindrome di Brugada.
30. Esclusioni correlate al sistema nervoso centrale: Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza del soggetto e sull'integrità scientifica dello studio, es. ipotiroidismo non trattato (TSH >10 mIU/L) o carenza di vitamina B12 (vitamina B12 <300 pg/mL) che può contribuire a compromissione cognitiva, delirium, demenza e altre encefalopatie.