Studie zkoumající farmakokinetiku lithia v mozku/plazmatu a bezpečnost perorální kapsle AL001 ve srovnání s dostupnou kapslí s okamžitým uvolňováním uhličitanu lithného u pacientů s bipolární poruchou I. typu

Kritéria zařazení:

1. Subjekty s bipolární afektivní poruchou I. typu (BD1) ve věku ≥ 18 a ≤ 65 let, které jsou v relativně dobrém fyzickém zdraví, jak určeno diagnózou BD1 dle DSM-5-TR a posouzením anamnézy, fyzikálního vyšetření (včetně neurologického), 12svodového EKG, vitálních funkcí a klinických laboratorních testů vyšetřujícím lékařem.
2. Bude provedeno posouzení duševního zdraví subjektu, aby se zabránilo zařazení subjektů na pokraji manické nebo depresivní epizody.
   Afektivní stabilita, definovaná skóre Youngovy manické ratingové škály (YMRS) < 8 a skóre Hamiltonovy depresivní ratingové škály (HDRS-17) < 16 při screeningové návštěvě a v den -1 (P1).
   Subsyndromální deprese se v 4 týdnech před randomizací v den -1 (P1) významně nezhoršila, aby se zabránilo zařazení subjektů na pokraji plné depresivní epizody.
   Bude provedeno posouzení sebevražedných myšlenek a chování (SI/B) subjektu pomocí Columbijské stupnice hodnocení závažnosti sebevražednosti (C-SSRS), aby se zabránilo zařazení subjektů s problematickými výsledky, definovanými jako celoživotní anamnéza pokusu o sebevraždu, sebevražedné myšlenky úrovně 4 nebo vyšší v minulém roce na C-SSRS nebo sebevražedné myšlenky jakéhokoli druhu v minulém měsíci.
   Verze "Celoživotní/Nedávné" bude použita při screeningu a verze "Od poslední návštěvy" bude použita následně.
3. Klinicky přijatelný, stabilně dávkovaný režim stabilizátorů nálady, včetně léčebných režimů s atypickými antipsychotiky, po dobu > 30 dnů před screeningovou návštěvou, bez plánovaných změn léků po celou dobu studie.
   Viz oddíl 6.3 pro seznam léků nepovolených pro stabilizaci nálady.
   Výjimky z tohoto pravidla mohou být učiněny případ od případu po dohodě vyšetřujícího lékaře a zadavatele.
   Také subjekty s neléčenou BD1 mohou být zařazeny, pokud je vyšetřující lékař považuje za dostatečně stabilní.
4. Schopnost rozumět a dodržovat pokyny během studie podle posouzení vyšetřujícího lékaře.
5. Ochota dodržovat studijní procedury.
6. Ochota a schopnost dodržovat studijní omezení a být uzavřen v klinickém výzkumném centru podle požadavků protokolu.
7. Jakékoliv pohlaví, rasa nebo etnická příslušnost.
8. Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas.
9. Muži (nevasektomovaní i vasektomovaní) musí souhlasit s používáním bariérové antikoncepce během studie až po kontrolní návštěvu v léčebném období 2 v den 23 (P2).

10. Ženy musí splňovat jedno z následujících kritérií:

    Je v reprodukčním věku a souhlasí s používáním přijatelné antikoncepční metody.
    Přijatelné antikoncepční metody zahrnují:

    1. Zdržení se heterosexuálního pohlavního styku od screeningové návštěvy až do alespoň 30 dnů po poslední dávce studijního léku v den 14 (P2).

    2. Jedna z následujících vysoce účinných antikoncepčních metod, používaná od alespoň 28 dnů před screeningovou návštěvou až do alespoň 30 dnů po poslední dávce studijního léku v den 14 (P2).

       • i. Systémové antikoncepční prostředky (kombinované antikoncepční pilulky, injekční/implantovatelné/vkládací hormonální antikoncepční produkty nebo transdermální náplast).
       • ii. Nitroděložní tělísko (s hormony nebo bez hormonů)
       • iii.
         Mužský partner vasektomovaný alespoň 6 měsíců před screeningovou návštěvou.

    3. Jedna z následujících dvoubariérových antikoncepčních metod, používaná od screeningové návštěvy až do alespoň 30 dnů po poslední dávce druhého studijního léku v den 14 (P2):

       • i. Mužský kondom používaný současně s bránicí plus spermicidem.
       • ii. Mužský kondom používaný současně s cervikálním kloboučkem plus spermicidem.

    Nebo

    Je mimo reprodukční věk, definováno jako chirurgicky sterilní (tj. podstoupila kompletní hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo tubární ligaci), nebo je v postmenopauzálním stavu (tj. alespoň 1 rok bez menstruace před screeningovou návštěvou).

11. Schopnost komunikovat v angličtině, včetně mluvení, čtení a psaní.
12. Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,0 až 31,0 kg/m² včetně a tělesná hmotnost alespoň 50 kg v době screeningu.
13. Záznam EKG, po alespoň 5 minutách odpočinku v poloze na zádech, bez klinicky významných abnormalit podle posouzení vyšetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky významné abnormality zjištěné anamnézou, fyzikálním vyšetřením, měřením vitálních funkcí, nálezy EKG (včetně prodlouženého QT intervalu) nebo klinickými laboratorními nálezy (podle posouzení vyšetřujícího lékaře), které mohou ovlivnit bezpečnost nebo úspěšnou účast subjektu.
   Konkrétně důkazy klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, kardiovaskulárního, dermatologického, svalového nebo alergického onemocnění nebo poruchy (včetně alergií na léky, ale kromě neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době podání léku), které mohou ovlivnit bezpečnost nebo úspěšnou účast subjektu.
2. Jakákoli anamnéza přecitlivělosti na léky nebo astmatu (s výjimkou dětského astmatu), kopřivky nebo jiné závažné alergické diatézy.
3. Přítomnost nebo anamnéza jakékoliv poruchy jiné než studovaná diagnóza, která může zabránit úspěšnému dokončení studie.
4. Jiné závažné akutní, chronické nebo historické lékařské nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality nebo sociální okolnosti, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním zkoumaného přípravku nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku vyšetřujícího lékaře by činily subjekt nevhodným pro zařazení do této studie.
5. Anamnéza křečové poruchy a/nebo závažného poranění hlavy (kromě jediné febrilní křeče v dětství).
6. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního onemocnění včetně chronické gastritidy, peptických vředů, zánětlivého onemocnění střev, hemoragické gastritidy nebo duodenitidy.
7. Anamnéza nebo přítomnost akutního nebo chronického jaterního onemocnění podle posouzení vyšetřujícího lékaře.
8. Jakýkoliv chirurgický nebo lékařský stav, který může interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo exkrecí studijních léčeb.
9. Jakákoli anamnéza častých bolestí hlavy nebo migrény.
10. Onemocnění ledvin (eGFR < 60 mL/minutu/1,73 m²).
11. Nekontrolované tachy/bradyarytmie, fibrilace síní nebo srdeční selhání.

12. Systémová vylučovací kritéria:

    1. Aktivní rakovina (kromě dlaždicobuněčného a bazocelulárního karcinomu kůže) vyžadující chemoterapii nebo radioterapii.
    2. Pozitivní výsledky testů na HIV, HBV nebo HCV (pokud není kvantitativní PCR negativní na HCV) při screeningu.
    3. Těžké jaterní poškození (Child-Pugh třída C).
    4. Nekontrolovaná hypertenze s trvalým krevním tlakem > 160/100 mmHg při screeningu nebo při příjezdu v den -1 (P1).
    5. Horečka (tělesná teplota > 101,4 °F [38,5 °C]), akutní infekce horních cest dýchacích nebo jakékoli jiné infekce při screeningu nebo při příjezdu v den -1 (P1).
13. Psychiatrická nebo neurologická onemocnění jiná než a nesouvisející s bipolární poruchou I. typu (např. výhradně bipolární porucha II. typu, schizofrenie nebo jiné psychotické syndromy, Parkinsonova choroba a související pohybové poruchy, křečové poruchy a myasthenia gravis).
14. Léčba haloperidolem, antipsychotiky (kromě stabilních režimů), inhibitory monoaminooxidázy, neuromuskulárními blokátory.
    Subjekty, které kdy dostávaly chronickou imunosupresivní léčbu (kromě topických nebo perorálních kortikosteroidů užívaných 1 rok a 5 let před screeningem, respektive).
15. Současná a během léčby lithiem hyponatremie, definovaná jako laboratorní hodnota sérového sodíku mimo standardní referenční rozmezí.

16. Pravidelné a dlouhodobé užívání jakéhokoli léku, doplňku nebo volně prodejného léku do 14 dnů před screeningovou návštěvou nebo alespoň 6násobek příslušného eliminačního poločasu, podle toho, co je delší, až do dokončení studie v den 42 (P2).
    VÝJIMKY z tohoto pravidla jsou následující:

    1. Hormonální antikoncepce pro ženy v reprodukčním věku.
    2. Acetaminofen (až 1000 mg TID) podle uvážení vyšetřujícího lékaře.
    3. Nízkodávkovaný aspirin pro kardioprotekci.
    4. Nemedikované oční produkty (pro lubrikaci a pohodlí).
    5. Klinicky přijatelný, stabilně dávkovaný režim stabilizátorů nálady po dobu > 30 dnů před screeningovou návštěvou, bez plánovaných změn léků po celou dobu studie.
       Viz oddíl 6.3 pro seznam léků nepovolených pro stabilizaci nálady.
       Výjimky z tohoto pravidla mohou být učiněny případ od případu po dohodě vyšetřujícího lékaře a zadavatele.
    6. Léky PRN potřebné pro léčbu nežádoucích účinků během studie podle společného uvážení vyšetřujícího lékaře a zadavatele, posuzované případ od případu.
17. Subjekty léčené elektrokonvulzivní terapií do 6 měsíců před screeningovou návštěvou.
18. Neochota zdržet se konzumace máku nebo chininu (tonic vody) 48 hodin před příjezdem v den -1 (P1) a po celou dobu studie.
19. Aspirin/nazální polypóza/astma syndrom.
20. Žena, která kojí.
21. Žena, která je těhotná podle těhotenského testu při screeningu nebo v den -1 (P1); žena plánující otěhotnět během studie.
22. Anamnéza nežádoucí nebo hypersenzitivní reakce na lithium, aspirin, salicylát, L-prolin nebo jakoukoli excipientní látku zkoumaného nebo referenčního přípravku.

23. Zneužívání drog/alkoholu:

    1. Anamnéza zneužívání drog (barbituráty, amfetaminy, benzodiazepiny, kokain, opiáty a konopí) v posledních 12 měsících nebo pozitivní test moči na drogy při screeningu nebo v den -1 (P1).
    2. Přiznané zneužívání alkoholu nebo anamnéza užívání alkoholu, které může interferovat se schopností subjektu dodržovat požadavky protokolu, nebo pozitivní test na ethanol (alkohol) při screeningu nebo v den -1 (P1).
    3. Více než střední současná konzumace alkoholu.
       Subjektům bude doporučeno konzumovat maximálně 2 jednotky alkoholu denně a úplně se zdržet 72 hodin před jakoukoli studijní návštěvou (1 jednotka odpovídá přibližně 10 g čistého alkoholu, [250 ml] piva [5%], 1 malé sklenici [100 ml] vína [12%] nebo 35 ml destilátu [35%]).
24. Projevující nadměrnou konzumaci xanthinů (např. požívá více než 5 šálků kávy nebo ekvivalentu denně).
    Také subjekt není ochoten zdržet se produktů obsahujících xanthiny 48 hodin před příjezdem v den -1 (P1) až do propuštění z léčby období 2 v den 15 (P2).
    Subjekt není ochoten zdržet se produktů nebo šťáv z grapefruitu, pomela, sevillských pomerančů do 14 dnů před příjezdem v den -1 (P1) až do propuštění z léčby období 2 v den 15 (P2).
    Výjimky mohou být učiněny případ od případu po dohodě hlavního vyšetřujícího a zadavatele.
25. Účast v klinické studii a přijetí zkoumaného léku do 30 dnů nebo 5 poločasů (pokud je znám), podle toho, co je delší, před první dávkou současného studijního léku.
26. Anamnéza neléčené dysfunkce štítné žlázy (kvůli potenciální interakci lithia s onemocněním).
27. Screeningová vylučovací kritéria související s MRI: intrakraniální masa, důkazy jiných anatomických nálezů, které by mohly ovlivnit bezpečnost nebo být příčinou kognitivního/behaviorálního postižení podle posouzení kvalifikovaného neurologa.
    Subjekty nesmí mít žádné implantovatelné lékařské zařízení (např. aneurysmální klip, stimulátor vagu, kardiostimulátor) nebo být závislé na neodstranitelném lékařském zařízení (např. inzulínová pumpa), pokud toto zařízení není certifikováno jako kompatibilní s MRI.
    Známá nesnášenlivost MRI neurozobrazovacích procedur.
28. Subjekty s jakoukoli minulou zjevnou sebevražednou pokusem nebo sebevražedným chováním, včetně těch s celoživotní anamnézou pokusu(ů) o sebevraždu nebo sebevražednými myšlenkami/chováním (C-SSRS) úrovně 4 nebo vyšší v minulém roce nebo sebevražednými myšlenkami/chováním (C-SSRS) jakéhokoli druhu v minulém měsíci.
29. Podezření na nebo riziko Brugadova syndromu.
30. Vylučovací kritéria související s centrálním nervovým systémem: Jakýkoli lékařský stav, který podle úsudku vyšetřujícího lékaře může ovlivnit bezpečnost subjektu a vědeckou integritu studie, např. neléčená hypotyreóza (TSH >10 mIU/L) nebo deficit vitaminu B12 (vitamin B12 <300 pg/mL), který může přispívat k kognitivnímu postižení, deliriu, demenci a jiným encefalopatiím.