Egy tanulmány az AL001 orális kapszula és egy forgalomban lévő azonnali hatású lítium-karbonát kapszula agyi/plazma farmakokinetikájának és biztonságosságának vizsgálatára bipoláris I. zavarban szenvedő személyekben

Bevonási kritériumok:

1. Bipoláris I zavarral (BD1) diagnosztizált, ≥18 és ≤65 éves, fizikailag megfelelő állapotú alanyok, amelyet a DSM-5-TR BD1 diagnózis és a Vizsgálóorvos által végzett orvosi és sebészeti anamnézis, fizikális vizsgálat (idegtani vizsgálattal együtt), 12-csatornás EKG, életfunkciók és klinikai laboratóriumi vizsgálatok felülvizsgálata igazol. A vizsgálatba bevont alanyok mentális állapotának felmérése célja, hogy elkerüljék azoknak a bevonását, akik mániás vagy depressziós epizód küszöbén állnak. Affektív stabilitás, amelyet a Young mániás besorolási skála (YMRS) <8 pont és a Hamilton depressziós skála (HDRS-17) <16 pont értéke definiál a szűrési látogatáson és a -1. napon (P1). A szubsindromális depresszió nem romlott jelentősen a randomizálást megelőző 4 hétben a -1. napon (P1), hogy elkerüljék a teljes depressziós epizód küszöbén álló alanyok bevonását. Az alany öngyilkossági gondolatait és viselkedését (SI/B) a Columbia-Öngyilkossági Súlyossági Skála (C-SSRS) segítségével felmérik, hogy elkerüljék a problémás eredményekkel rendelkező alanyok bevonását, amelyeket életút során történt öngyilkossági kísérlet, az elmúlt évben a C-SSRS 4-es vagy magasabb szintű öngyilkossági gondolatok, vagy az elmúlt hónapban bármilyen öngyilkossági gondolatok definiálnak. A "Életút/Legutóbbi" verziót használják a szűrés során, majd a "Az utolsó látogatás óta" verziót használják.
2. Klinikailag elfogadható, stabilan adagolt hangulatstabilizáló gyógyszeres kezelés, ideértve az atípusos antipszichotikumokat tartalmazó kezeléseket, amelyeket a szűrési látogatást megelőző >30 napban alkalmaztak, és amelyeken nem terveznek változtatást a teljes vizsgálati időszak alatt. A 6.3. szakasz tartalmazza a hangulatstabilizálás céljából nem engedélyezett gyógyszerek listáját. Kivételek esetenként a Vizsgálóorvos és a Megbízó megállapodása alapján lehetségesek. Emellett kezeletlen BD1-es alanyok is bevonhatók, ha a Vizsgálóorvos megfelelően stabilnak ítéli őket.
3. Képes megérteni és követni a vizsgálat során adott utasításokat a Vizsgálóorvos megítélése szerint.
4. Hajlandó követni a vizsgálati eljárásokat.
5. Hajlandó és képes betartani a vizsgálati korlátozásokat, valamint a protokoll követelményei szerint a klinikai kutatóközpontban tartózkodni.
6. Bármely nem, faj vagy etnikum.
7. Képes megérteni és írásbeli tájékoztatott beleegyezést adni.
8. A férfiaknak (vazektomizált és nem vazektomizált) bele kell egyezniük, hogy a vizsgálat során a 23. napon (P2) történő, a 2. kezelési periódus utáni klinikai utánkövetési látogatásig akadályozó fogamzásgátlást alkalmaznak.

9. A nőknek az alábbi kritériumok egyikét kell teljesíteniük:

   Gyermekvállalásra képes és beleegyezik egy elfogadható fogamzásgátló módszer használatába. Elfogadható fogamzásgátló módszerek:

   1. Heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a szűrési látogatástól kezdve legalább a vizsgálati szer utolsó adagját követő 30. napig a 14. napon (P2).

   2. Az alábbi nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszerek egyike, amelyet legalább 28 nappal a szűrési látogatás előtt kezdtek és legalább a vizsgálati szer utolsó adagját követő 30. napig használnak a 14. napon (P2):

      • i. Szisztémás fogamzásgátlók (kombinált fogamzásgátló tabletta, injekciós/implantálható/hormonális fogamzásgátló termékek vagy transzdermális tapasz).
      • ii. Méhen belüli eszköz (hormonnal vagy anélkül).
      • iii. Férfi partner, aki legalább 6 hónappal a szűrési látogatás előtt vazektomizált.

   3. Az alábbi dupla akadályozó fogamzásgátló módszerek egyike, amelyet a szűrési látogatástól kezdve legalább a második vizsgálati szer utolsó adagját követő 30. napig használnak a 14. napon (P2):

      • i. Férfi kondom egyidejűleg membránnal és spermiciddel.
      • ii. Férfi kondom egyidejűleg méhnyakkal és spermiciddel.

   Vagy

   Nem gyermekvállalásra képes, amelyet sebészi sterilitásként (pl. teljes hiszterectomia, kétoldali ovariectomia vagy petevezeték-kötés) vagy posztmenopauzális állapotként (pl. legalább 1 éves menstruáció hiánya a szűrési látogatás előtt) definiálnak.

10. Képes angolul kommunikálni, beleértve a beszédet, olvasást és írást.
11. Testtömegindex (BMI) 18,0 és 31,0 kg/m2 között (beleértve a határokat), és testsúly legalább 50 kg a szűrés időpontjában.
12. EKG felvétel, legalább 5 perces fekvő pihenés után, a Vizsgálóorvos megítélése szerint klinikailag jelentős eltérések nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. A Vizsgálóorvos megítélése szerint klinikailag jelentős eltérések az orvosi anamnézis, fizikális vizsgálat, életfunkció-mérések, EKG leletek (beleértve a meghosszabbodott QT intervallumot) vagy klinikai laboratóriumi leletek alapján, amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát vagy sikeres részvételét. Különösen klinikailag jelentős hematológiai, vesés, endokrin, pulmonalis, cardiovascularis, dermatológiai, izom- vagy allergiás betegség vagy rendellenesség (beleértve a gyógyszerallergiákat, de kizárva a kezeletlen, tünetmentes, szezonális allergiákat az adagolás időpontjában), amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát vagy sikeres részvételét.
2. Bármilyen gyógyszerérzékenység vagy asztma (gyermekkori asztma kivételével), urticaria vagy más súlyos allergiás hajlam anamnézise.
3. Jelenléte vagy anamnézise bármilyen, a vizsgált diagnózison kívüli betegségnek, amely megakadályozhatja a vizsgálat sikeres befejezését.
4. Egyéb súlyos akut, krónikus vagy történelmi orvosi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés vagy társadalmi körülmény, amely növelheti a vizsgálati részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával járó kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a Vizsgálóorvos megítélése szerint az alanyt alkalmatlanná tenné a vizsgálatba való bevonásra.
5. Rohambetegség és/vagy súlyos fejsérülés anamnézise (egyetlen gyermekkori lázas roham kivételével).
6. Gyomor-bélrendszeri betegség jelenléte vagy anamnézise, beleértve a krónikus gastritist, fekélybetegséget, gyulladásos bélbetegséget, vérzéses gastritist vagy duodenitist.
7. Akut vagy krónikus májbetegség jelenléte vagy anamnézise a Vizsgálóorvos megítélése szerint.
8. Bármilyen sebészi vagy orvosi állapot, amely zavarhatja a vizsgálati kezelések felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását.
9. Bármilyen gyakori fejfájás vagy migrén anamnézise.
10. Vesebetegség (eGFR < 60 mL/perc/1,73 m2).
11. Nem kontrollált tachi/bradi arrhythmiák, pitvarfibrilláció vagy szívkoszorúér-elégtelenség.

12. Rendszerrel kapcsolatos kizárások:

    1. Aktív rák (a squamous sejtes és bazális bőrrák kivételével), amely kemoterápiát vagy sugárkezelést igényel.
    2. Pozitív HIV, HBV vagy HCV teszt eredmények a szűrés során (kivéve, ha HCV kvantitatív PCR negatív).
    3. Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály).
    4. Nem kontrollált hypertonia, tartós >160/100 mmHg vérnyomással a szűrés során vagy a -1. napon (P1) történő bejelentkezéskor.
    5. Láz (testhőmérséklet >101,4°F [38,5°C]), akut felső légúti vagy bármilyen más fertőzés a szűrés során vagy a -1. napon (P1) történő bejelentkezéskor.
13. A bipoláris I zavaron kívüli és ahhoz nem kapcsolódó pszichiátriai vagy neurológiai betegségek (pl. kizárólag bipoláris II zavar, szkizofrénia vagy más pszichotikus szindrómák, Parkinson-kór és kapcsolódó mozgászavarok, rohambetegség, myasthenia gravis).
14. Haloperidol, antipszichotikumok (stabil kezelések kivételével), monoamin-oxidáz gátlók, neuromuszkuláris blokkoló szerek kezelése. Olyan alanyok, akik valaha is krónikus immunszuppresszív kezelést kaptak (kivéve a topikális vagy orális kortikoszteroidokat, amelyeket a szűrést megelőző 1, illetve 5 évben szedtek).
15. Jelenlegi és lítium kezelés alatti hyponatremia, amelyet a szérum nátrium laboratóriumi érték standard referencia tartományon kívüli értéke definiál.

16. Bármilyen gyógyszer, kiegészítő vagy OTC gyógyszer rendszeres és hosszú távú használata a szűrési látogatást megelőző 14 napban vagy legalább a megfelelő eliminációs felezési idő hatszorosa alatt (attól függően, melyik a hosszabb) a vizsgálat befejezéséig a 42. napon (P2). KIVÉTELEK a következők:

    1. Hormonális fogamzásgátlók gyermekvállalásra képes nők számára.
    2. Acetaminofen (legfeljebb 1000 mg TID) a Vizsgálóorvos megítélése szerint.
    3. Alacsony dózisú aszpirin szívvédelem céljából.
    4. Nem gyógyszeres szemészeti termékek (kenés és kényelem céljából).
    5. Klinikailag elfogadható, stabilan adagolt hangulatstabilizáló gyógyszeres kezelés a szűrési látogatást megelőző >30 napban, amelyen nem terveznek változtatást a teljes vizsgálati időszak alatt. A 6.3. szakasz tartalmazza a hangulatstabilizálás céljából nem engedélyezett gyógyszerek listáját. Kivételek esetenként a Vizsgálóorvos és a Megbízó megállapodása alapján lehetségesek.
    6. PRN gyógyszerek, amelyekre a vizsgálat során az AE-k kezelése érdekében van szükség a Vizsgálóorvos és a Megbízó közös megítélése szerint, esetenként felülvizsgálva.
17. Elektrokonvulzív terápiával kezelt alanyok a szűrési látogatást megelőző 6 hónapban.
18. Nem hajlandó tartózkodni a mák mag vagy kinin (tonik víz) fogyasztásától 48 órával a -1. napon (P1) történő bejelentkezés előtt és a vizsgálat teljes időtartama alatt.
19. Aszpirin/nasalis polyposis/asztma szindróma.
20. Szoptató nő.
21. Terhes nő a szűrés során vagy a -1. napon (P1) végzett terhességi teszt alapján; vizsgálat alatt tervező terhes nő.
22. Káros vagy érzékenységi reakció anamnézise lítiumra, aszpirinre, szalicilátra, L-prolinra vagy bármely vizsgálati vagy referencia anyag excipiensére.

23. Drog/alkohol visszaélés:

    1. Drogvisszaélés (barbiturát, amfetamin, benzodiazepin, kokain, opiátok és kannabisz) anamnézise az elmúlt 12 hónapban vagy pozitív vizelet drog szűrés a szűrés során vagy a -1. napon (P1).
    2. Beismert alkoholvisszaélés vagy alkoholfogyasztás anamnézise, amely zavarhatja az alany képességét a protokoll követelményeinek betartására, vagy pozitív etanol (alkohol) teszt a szűrés során vagy a -1. napon (P1).
    3. Több mint mérsékelt jelenlegi alkoholfogyasztás. Az alanyoknak azt tanácsolják, hogy ne fogyasszanak naponta több mint 2 egység alkoholt, és teljesen tartózkodjanak tőle bármely vizsgálati látogatást megelőző 72 órában (1 egység megközelítőleg 10 g tiszta alkoholnak felel meg, [250 mL] sör [5%], 1 kis pohár [100 mL] bor [12%] vagy 35 mL tömény ital [35%]).
24. Túlságos xantin fogyasztás (pl. napi 5 csésze kávét vagy annak megfelelőt fogyaszt). Emellett az alany nem hajlandó tartózkodni a xantin termékek fogyasztásától 48 órával a -1. napon (P1) történő bejelentkezés előtt a 15. napon (P2) történő, a 2. periódus kezeléséből történő elbocsátásig. Az alany nem hajlandó tartózkodni a grapefruit, pomelo, Seville narancs termékek vagy lé fogyasztásától 14 nappal a -1. napon (P1) történő bejelentkezés előtt a 15. napon (P2) történő, a 2. periódus kezeléséből történő elbocsátásig. Kivételek esetenként a Fővizsgálóorvos és a Megbízó megállapodása alapján lehetségesek.
25. Klinikai vizsgálatban való részvétel és vizsgálati gyógyszer szedése az aktuális vizsgálati szer első adagját megelőző 30 napon vagy 5 felezési időn (ha ismert) belül (attól függően, melyik a nagyobb).
26. Kezeletlen pajzsmirigy működészavar anamnézise (a lehetséges lítium gyógyszer-betegség kölcsönhatás miatt).
27. Szűrési MRI-vel kapcsolatos kizárási kritériumok: intracraniális massza, egyéb anatómiai leletek, amelyek befolyásolhatják a biztonságot vagy kognitív/viselkedési károsodás okai lehetnek egy kvalifikált neurológus felmérése szerint. Az alanyoknak nem lehet implantálható orvosi eszközük (pl. aneurysma clip, vagus ideg stimulátor, szívritmus-szabályozó) vagy nem eltávolítható orvosi eszköztől függőnek kell lenniük (pl. inzulin pumpa), kivéve, ha az eszköz MRI kompatibilisnek minősül. Ismert intolerancia az MRI neuroimaging eljárásokkal szemben.
28. Olyan alanyok, akiknek bármilyen múltbeli látszólagos öngyilkossági kísérlete vagy öngyilkossági viselkedése volt, beleértve azokat, akiknek életút során öngyilkossági kísérlet(ek) vagy az elmúlt évben 4-es vagy magasabb szintű SI/B (C-SSRS) vagy az elmúlt hónapban bármilyen SI/B (C-SSRS) anamnézise volt.
29. Brugada szindróma gyanúja vagy kockázata.
30. Központi idegrendszerrel kapcsolatos kizárások: Bármilyen orvosi állapot, amely a Vizsgálóorvos megítélése szerint befolyásolhatja az alany biztonságát és a vizsgálat tudományos integritását, pl. kezeletlen hypothyreosis (TSH >10 mIU/L) vagy B12-vitamin hiány (B12-vitamin <300 pg/mL), amely hozzájárulhat kognitív károsodáshoz, delíriumhoz, demenciához és egyéb encephalopathiákhoz.