Eine Studie zur Untersuchung der Lithium-Gehirn-/Plasma-Pharmakokinetik und Sicherheit einer AL001-Oralkapsel im Vergleich zu einer vermarkteten Lithiumcarbonat-Kapsel mit sofortiger Freisetzung bei Probanden mit bipolarer Störung Typ I

Einschlusskriterien:

1. Probanden mit Bipolar-I-Störung (BD1) im Alter von ≥ 18 bis ≤65 Jahren, die in relativ guter körperlicher Gesundheit sind, wie durch eine DSM-5-TR-BD1-Diagnose und die Überprüfung der Anamnese, der körperlichen Untersuchung (einschließlich neurologischer Untersuchung), des 12-Kanal-EKGs, der Vitalparameter und der klinischen Laboruntersuchungen durch den Prüfarzt bestimmt.
2. Der psychische Gesundheitszustand des Probanden wird bewertet, um die Einschreibung von Probanden zu vermeiden, die kurz vor einer manischen oder depressiven Episode stehen. Affektive Stabilität, definiert durch einen Young-Mania-Rating-Scale (YMRS)-Wert von < 8 und einen Hamilton-Depression-Rating-Scale (HDRS-17)-Wert von < 16 beim Screening und an Tag -1 (P1). Die subsyndromale Depression hat sich in den 4 Wochen vor der Randomisierung an Tag -1 (P1) nicht signifikant verschlechtert, um die Einschreibung von Probanden zu vermeiden, die kurz vor einer vollständigen depressiven Episode stehen. Die Bewertung von Suizidgedanken und -verhalten (SI/B) des Probanden mithilfe der Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS) wird durchgeführt, um die Einschreibung von Probanden mit bedenklichen Ergebnissen zu vermeiden, definiert als lebenslange Vorgeschichte eines Suizidversuchs, Suizidgedanken der Stufe 4 oder höher im vergangenen Jahr laut C-SSRS oder Suizidgedanken jeglicher Art im vergangenen Monat. Die „Lebenszeit/aktuell“-Version wird beim Screening verwendet und die „Seit dem letzten Besuch“-Version wird anschließend verwendet.
3. Klinisch akzeptables, stabil dosiertes Stimmungsstabilisierungsmedikamentenregime, einschließlich Behandlungsschemata mit atypischen Antipsychotika, für > 30 Tage vor dem Screening-Besuch, ohne geplante Medikationsänderungen während der gesamten Studiendauer. Siehe Abschnitt 6.3 für eine Liste von Medikamenten, die nicht zur Stimmungsstabilisierung zugelassen sind. Ausnahmen hiervon können im Einzelfall nach Zustimmung des Prüfarztes und des Sponsors gemacht werden. Außerdem können Probanden mit unbehandelter BD1 eingeschlossen werden, wenn sie vom Prüfarzt als ausreichend stabil eingestuft werden.
4. In der Lage, die Anweisungen während der Studie zu verstehen und zu befolgen, wie vom Prüfarzt bestimmt.
5. Bereit, die Studienverfahren zu befolgen.
6. Bereit und in der Lage, sich an Studienbeschränkungen zu halten und gemäß Protokollanforderungen im klinischen Forschungszentrum untergebracht zu sein.
7. Jedes Geschlecht, jede Rasse oder ethnische Zugehörigkeit.
8. In der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu erteilen.
9. Männer (nicht vasektomiert und vasektomiert) müssen sich einverstanden erklären, während der Studie bis nach dem Besuch der Nachbeobachtung in der Klinik in Behandlungsperiode 2 an Tag 23 (P2) Barrierenverhütung zu verwenden.

10. Frauen müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    Ist gebärfähig und erklärt sich bereit, eine akzeptable Verhütungsmethode zu verwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden umfassen:

    1. Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr vom Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments an Tag 14 (P2).

    2. Eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden, verwendet mindestens 28 Tage vor dem Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments an Tag 14 (P2).

       • i. Systemische Kontrazeptiva (kombinierte Antibabypille, injizierbare/implantiert/einsetzbare hormonelle Verhütungsprodukte oder transdermales Pflaster).
       • ii. Intrauterinpessar (mit oder ohne Hormone)
       • iii. Männlicher Partner mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch vasektomiert.

    3. Eine der folgenden doppelten Barrieren-Verhütungsmethoden, verwendet vom Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des zweiten Studienmedikaments an Tag 14 (P2):

       • i. Männliches Kondom gleichzeitig verwendet mit Diaphragma plus Spermizid.
       • ii. Männliches Kondom gleichzeitig verwendet mit Zervixkappe plus Spermizid.

    Oder

    Ist nicht gebärfähig, definiert als chirurgisch steril (d.h. hat eine vollständige Hysterektomie, beidseitige Oophorektomie oder Tubenligatur durchlaufen) oder befindet sich im postmenopausalen Zustand (d.h. mindestens 1 Jahr ohne Menstruation vor dem Screening-Besuch).

11. In der Lage, auf Englisch zu kommunizieren, einschließlich Sprechen, Lesen und Schreiben.
12. Body-Mass-Index (BMI) innerhalb von 18,0 bis 31,0 kg/m², inklusive, und Körpergewicht von mindestens 50 kg zum Zeitpunkt des Screenings.
13. EKG-Aufzeichnung nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage ohne klinisch signifikante Abnormalitäten, wie vom Prüfarzt bestimmt.

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch signifikante Abnormalitäten, die durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalparameter-Messungen, EKG-Befunde (einschließlich verlängertem QT-Intervall) oder klinische Laborbefunde (wie vom Prüfarzt bestimmt) festgestellt werden, die die Sicherheit oder erfolgreiche Teilnahme des Probanden beeinträchtigen können. Insbesondere Hinweise auf klinisch signifikante hämatologische, renale, endokrine, pulmonale, kardiovaskuläre, dermatologische, muskuläre oder allergische Erkrankungen oder Störungen (einschließlich Arzneimittelallergien, aber mit Ausnahme von unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung), die die Sicherheit oder erfolgreiche Teilnahme des Probanden beeinträchtigen können.
2. Jegliche Vorgeschichte von Arzneimittelüberempfindlichkeit oder Asthma (mit Ausnahme von Asthma in der Kindheit), Urtikaria oder anderen schweren allergischen Diathesen.
3. Vorhandensein oder Vorgeschichte jeglicher Störung außer der untersuchten Diagnose, die die erfolgreiche Durchführung der Studie verhindern könnte.
4. Andere schwere akute, chronische oder historische medizinische oder psychiatrische Zustände oder Laborabnormalitäten oder soziale Umstände, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für den Eintritt in diese Studie ungeeignet machen würden.
5. Vorgeschichte von Anfallsleiden und/oder schweren Kopfverletzungen (außer einem einzelnen fieberhaften Krampfanfall in der Kindheit).
6. Vorgeschichte oder Vorhandensein von gastrointestinalen Erkrankungen einschließlich chronischer Gastritis, peptischer Ulzera, entzündlicher Darmerkrankung, hämorrhagischer Gastritis oder Duodenitis.
7. Vorgeschichte oder Vorhandensein von akuten oder chronischen Lebererkrankungen, wie vom Prüfarzt bestimmt.
8. Jegliche chirurgische oder medizinische Bedingung, die die Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung der Studienbehandlungen beeinträchtigen könnte.
9. Jegliche Vorgeschichte von häufigen Kopfschmerzen oder Migräne.
10. Nierenerkrankung (eGFR < 60 mL/Minute/1,73 m²).
11. Unkontrollierte Tachy-/Bradyarrhythmien, Vorhofflimmern oder koronare Herzinsuffizienz.

12. Systembezogene Ausschlüsse:

    1. Aktiver Krebs (außer Plattenepithel- und Basalzellhautkrebs), der eine Chemo- oder Strahlentherapie erfordert.
    2. Positive Testergebnisse für HIV, HBV oder HCV (außer quantitativ PCR-negativ für HCV) beim Screening.
    3. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
    4. Unkontrollierte Hypertonie mit einem anhaltenden Blutdruck > 160/100 mmHg beim Screening oder beim Check-in an Tag -1 (P1).
    5. Fieber (Körpertemperatur > 101,4°F [38,5°C]), akute obere Atemwegsinfektionen oder andere Infektionen beim Screening oder beim Check-in an Tag -1 (P1).
13. Psychiatrische oder neurologische Erkrankungen außer und nicht assoziiert mit Bipolar-I-Störung (z.B. ausschließlich Bipolar-II-Störung, Schizophrenie oder andere psychotische Syndrome, Parkinson-Krankheit und verwandte Bewegungsstörungen, Anfallsleiden und Myasthenia gravis).
14. Behandlung mit Haloperidol, Antipsychotika (außer stabilen Regimen), Monoaminoxidasehemmern, neuromuskulären Blockern. Probanden, die jemals eine chronische immunsuppressive Behandlung erhalten haben (mit Ausnahme von topischen oder oralen Kortikosteroiden, die jeweils 1 Jahr und 5 Jahre vor dem Screening eingenommen wurden).
15. Aktuelle und während der Lithiumbehandlung Hyponatriämie, definiert als Serum-Natrium-Laborwert außerhalb des Standardreferenzbereichs.

16. Die regelmäßige und langfristige Anwendung jeglicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder OTC-Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening-Besuch oder mindestens dem 6-fachen der jeweiligen Eliminationshalbwertszeit, je nachdem, was länger ist, bis zum Abschluss der Studie an Tag 42 (P2). AUSNAHMEN hiervon sind wie folgt:

    1. Hormonelle Kontrazeptiva für gebärfähige Frauen.
    2. Acetaminophen (bis zu 1000 mg TID) nach Ermessen des Prüfarztes.
    3. Niedrig dosiertes Aspirin zum Kardioschutz.
    4. Nicht-medikamentöse ophthalmologische Produkte (zur Befeuchtung und zum Komfort).
    5. Klinisch akzeptables, stabil dosiertes Stimmungsstabilisierungsmedikamentenregime für > 30 Tage vor dem Screening-Besuch, ohne geplante Medikationsänderungen während der gesamten Studiendauer. Siehe Abschnitt 6.3 für eine Liste von Medikamenten, die nicht zur Stimmungsstabilisierung zugelassen sind. Ausnahmen hiervon können im Einzelfall nach Zustimmung des Prüfarztes und des Sponsors gemacht werden.
    6. PRN-Medikamente, die zur Behandlung von unerwünschten Ereignissen während der Studie erforderlich sind, nach gemeinsamer Entscheidung des Prüfarztes und des Sponsors, fallweise geprüft.
17. Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch mit Elektrokrampftherapie behandelt wurden.
18. Nicht bereit, auf den Verzehr von Mohnsamen oder Chinin (Tonic Water) 48 Stunden vor dem Check-in an Tag -1 (P1) und während des gesamten Studienverlaufs zu verzichten.
19. Aspirin/Nasenpolypose/Asthma-Syndrom.
20. Frau, die stillt.
21. Frau, die gemäß Schwangerschaftstest beim Screening oder an Tag -1 (P1) schwanger ist; Frau, die während der Studie eine Schwangerschaft plant.
22. Vorgeschichte von unerwünschten oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf Lithium, Aspirin, Salicylat, L-Prolin oder einen Hilfsstoff des Prüf- oder Referenzpräparats.

23. Drogen-/Alkoholmissbrauch:

    1. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (Barbiturate, Amphetamine, Benzodiazepine, Kokain, Opiate und Cannabis) innerhalb der letzten 12 Monate oder positiver Urindrogentest beim Screening oder an Tag -1 (P1).
    2. Eingestandener Alkoholmissbrauch oder Vorgeschichte von Alkoholkonsum, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, den Protokollanforderungen nachzukommen, oder positiver Ethanol (Alkohol)-Test beim Screening oder an Tag -1 (P1).
    3. Mehr als moderater aktueller Alkoholkonsum. Probanden wird empfohlen, nicht mehr als 2 Einheiten Alkohol pro Tag zu konsumieren und 72 Stunden vor jedem Studienbesuch vollständig zu verzichten (1 Einheit entspricht etwa 10 g reinem Alkohol, [250 ml] Bier [5%], 1 kleinem Glas [100 ml] Wein [12%] oder 35 ml Spirituosen [35%]).
24. Übermäßiger Xanthinkonsum (z.B. mehr als 5 Tassen Kaffee oder Äquivalent pro Tag). Außerdem ist der Proband nicht bereit, 48 Stunden vor dem Check-in an Tag -1 (P1) bis zur Entlassung aus der Periode-2-Behandlung an Tag 15 (P2) auf Xanthinprodukte zu verzichten. Der Proband ist nicht bereit, innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in an Tag -1 (P1) bis zur Entlassung aus der Periode-2-Behandlung an Tag 15 (P2) auf Grapefruit-, Pomelo-, Bitterorangenprodukte oder -saft zu verzichten. Ausnahmen können im Einzelfall nach Zustimmung des Hauptprüfarztes und des Sponsors gemacht werden.
25. Teilnahme an einer klinischen Studie und Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (falls bekannt), je nachdem, was größer ist, vor der ersten Dosis des aktuellen Studienmedikaments.
26. Vorgeschichte von unbehandelter Schilddrüsenfunktionsstörung (aufgrund möglicher Lithium-Arzneimittel-Krankheits-Interaktion).
27. Screening-MRT-bezogene Ausschlusskriterien: intrakranielle Raumforderung, Hinweise auf andere anatomische Befunde, die die Sicherheit beeinträchtigen oder Ursachen für kognitive/verhaltensbezogene Beeinträchtigungen sein könnten, wie von einem qualifizierten Neurologen bewertet. Probanden dürfen kein implantierbares medizinisches Gerät (z.B. Aneurysma-Clip, Vagusnerv-Stimulator, Herzschrittmacher) haben oder auf ein nicht entfernbares medizinisches Gerät (z.B. Insulinpumpe) angewiesen sein, es sei denn, dieses Gerät ist als MRT-kompatibel zertifiziert. Bekannte Unverträglichkeit gegenüber MRT-Neuroimaging-Verfahren.
28. Probanden mit jeglicher vergangenen offensichtlichen Suizidversuchs- oder Suizidverhaltensvorgeschichte, einschließlich solcher mit lebenslanger Vorgeschichte von Suizidversuch(en) oder Suizidgedanken/verhalten der Stufe 4 oder höher im vergangenen Jahr (C-SSRS) oder Suizidgedanken/verhalten jeglicher Art im vergangenen Monat (C-SSRS).
29. Verdacht auf oder Risiko für Brugada-Syndrom.
30. Zentralnervensystem-bezogene Ausschlüsse: Jegliche medizinische Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden und die wissenschaftliche Integrität der Studie beeinträchtigen könnte, z.B. unbehandelte Schilddrüsenunterfunktion (TSH >10 mIU/L) oder Vitamin-B12-Mangel (Vitamin B12 <300 pg/mL), die zu kognitiver Beeinträchtigung, Delirium, Demenz und anderen Enzephalopathien beitragen können.