En studie för att undersöka litiums farmakokinetik i hjärna/plasma och säkerheten hos en AL001 oral kapsel jämfört med en marknadsför omedelbar frisättnings-litiumkarbonatkapsel hos patienter med bipolär sjukdom typ I

Inklusionskriterier:

1. Deltagare med bipolär sjukdom typ I (BD1) mellan åldern ≥ 18 och ≤65 år som är i relativt god fysisk hälsa, fastställt genom en DSM-5-TR BD1-diagnos och granskning av medicinsk och kirurgisk historia, fysisk undersökning (inklusive neurologisk undersökning), 12-kanals EKG, vitalparametrar och kliniska laboratorieprover av huvudansvarig läkare.
2. Bedömning av deltagarens mentala hälsotillstånd kommer att utföras för att undvika att rekrytera deltagare som är på gränsen till ett maniskt eller depressivt episod. Affektiv stabilitet, definierad av ett Young Mania Rating Scale (YMRS) resultat < 8 och ett Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) resultat < 16 vid screeningsbesöket och på Dag -1 (P1). Subsyndromal depression har inte förvärrats signifikant under de 4 veckorna före randomisering på Dag -1 (P1) för att undvika att rekrytera deltagare som är på gränsen till en full depressiv episod. Bedömning av deltagarens suicidala idéer och beteende (SI/B) med Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) kommer att utföras för att undvika att rekrytera deltagare med oroande resultat, definierat som livstidshistoria av ett självmordsförsök, nivå 4 eller högre suicidala idéer under det senaste året på C-SSRS, eller suicidala idéer av något slag under den senaste månaden. "Lifetime/Recent"-versionen kommer att användas vid screening och "Since Last Visit"-versionen kommer att användas därefter.
3. Kliniskt acceptabel, stabilt doserad stämningsstabiliserande medicineringsregim, inklusive behandlingsregimer med atypiska antipsykotiska läkemedel, i > 30 dagar före screeningsbesöket, utan planerade medicinförändringar under hela studieperioden. Se avsnitt 6.3 för en lista över läkemedel som inte är tillåtna för stämningsstabiliserande syften. Undantag från detta kan göras från fall till fall efter överenskommelse mellan huvudansvarig läkare och sponsor. Dessutom kan deltagare med obehandlad BD1 rekryteras om de bedöms vara tillräckligt stabila av huvudansvarig läkare.
4. Kan förstå och följa instruktioner under studien enligt bedömning av huvudansvarig läkare.
5. Villig att följa studieprocedurer.
6. Villig och kapabel att följa studierestriktioner och att vistas på kliniska forskningscentret enligt protokollkrav.
7. Vilket kön, ras eller etnicitet som helst.
8. Kan förstå och lämna skriftligt informerat samtycke.
9. Män (icke-vasektomiserade och vasektomiserade) måste gå med på att använda barriärprevention under studien tills efter behandlingsperiod 2 kliniska uppföljningsbesöket på Dag 23 (P2).

10. Kvinnor måste uppfylla ett av följande kriterier:

    Har barnafödande potential och går med på att använda en acceptabel preventivmetod. Acceptabla preventivmetoder inkluderar:

    1. Avhållsamhet från heterosexuellt samlag från screeningsbesöket till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet på Dag 14 (P2).

    2. En av följande hög-effektiva preventivmetoder, använd från minst 28 dagar före screeningsbesöket till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet på Dag 14 (P2).

       • i. Systemiska preventivmedel (kombinerade p-piller, injicerbara/implanterbara/insättbara hormonella preventivmedel eller transdermal plåster).
       • ii. Spiral (med eller utan hormoner)
       • iii. Manlig partner vasektomiserad minst 6 månader före screeningsbesöket.

    3. En av följande dubbla barriärpreventivmetoder, använd från screeningsbesöket till minst 30 dagar efter den sista dosen av det andra studieläkemedlet på Dag 14 (P2):

       • i. Manlig kondom använd samtidigt med diafragma plus spermiedödande medel.
       • ii. Manlig kondom använd samtidigt med cervikal kapsel plus spermiedödande medel.

    Eller

    Har icke-barnafödande potential, definierad som kirurgiskt steril (dvs. har genomgått total hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubarligering), eller är i ett postmenopausalt tillstånd (dvs. minst 1 år utan menstruation före screeningsbesöket).

11. Kan kommunicera på engelska, inklusive tala, läsa och skriva.
12. Kroppsmassaindex (BMI) inom 18,0 till 31,0 kg/m², inklusive, och kroppsvikt på minst 50 kg vid tidpunkten för screening.
13. EKG-registrering, efter minst 5 minuters vila i liggande position, utan kliniskt signifikanta avvikelser enligt bedömning av huvudansvarig läkare.

Exklusionskriterier:

1. Kliniskt signifikanta avvikelser upptäckta genom medicinsk historia, fysisk undersökning, vitalparametermätningar, EKG-fynd (inklusive förlängd QT-intervall) eller kliniska laboratoriefynd (enligt bedömning av huvudansvarig läkare) som kan påverka säkerheten eller den framgångsrika deltagandet av deltagaren. Specifikt, tecken på kliniskt signifikant hematologisk, renal, endokrin, pulmonell, kardiovaskulär, dermatologisk, muskulär eller allergisk sjukdom eller störning (inklusive läkemedelsallergier, men exklusive obehandlade, asymptomatiska, säsongsbundna allergier vid doseringstillfället) som kan påverka säkerheten eller den framgångsrika deltagandet av deltagaren.
2. Någon historia av läkemedelsöverkänslighet eller astma (med undantag av barndomsastma), urtikaria eller annan allvarlig allergisk diates.
3. Förekomst eller historia av någon störning annan än den studerade diagnosen som kan förhindra den framgångsrika genomförandet av studien.
4. Annan allvarlig akut, kronisk eller historisk medicinsk eller psykiatrisk tillstånd eller laboratorieavvikelse eller social omständighet som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller försöksproduktadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt huvudansvarig läkares bedömning, skulle göra deltagaren olämplig för deltagande i denna studie.
5. Historia av epileptiskt tillstånd och/eller allvarlig huvudtrauma (förutom en enskild barnslig feberkramp).
6. Historia eller förekomst av gastrointestinal sjukdom inklusive kronisk gastrit, peptiskt sår, inflammatorisk tarmsjukdom, hemorragisk gastrit eller duodenit.
7. Historia eller förekomst av akut eller kronisk leversjukdom enligt bedömning av huvudansvarig läkare.
8. Något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan störa absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av studiebehandlingarna.
9. Någon historia av frekvent huvudvärk eller migrän.
10. Njursjukdom (eGFR < 60 mL/minut/1.73 m²).
11. Okontrollerade tachy/bradyarytmier, förmaksflimmer eller hjärtsvikt.

12. Systemrelaterade exklusioner:

    1. Aktiv cancer (förutom skivepitelcancer och basalcellscancer i huden) som kräver kemoterapi eller strålbehandling.
    2. Positiva testresultat för HIV, HBV eller HCV (om inte kvantitativ PCR negativ för HCV) vid screening.
    3. Svår leversvikt (Child-Pugh klass C).
    4. Okontrollerad hypertoni med ett ihållande blodtryck > 160/100 mmHg vid screening, eller vid incheckning på Dag -1 (P1).
    5. Feber (kroppstemperatur > 101,4°F [38,5°C]), akta övre luftvägsinfektion, eller någon annan infektion vid screening, eller vid incheckning på Dag -1 (P1).
13. Psykiatriska eller neurologiska sjukdomar annat än och inte associerade med bipolär sjukdom typ I (t.ex. enbart bipolär sjukdom typ II, schizofreni eller andra psykotiska syndrom, Parkinsons sjukdom och relaterade rörelsestörningar, epileptiskt tillstånd och myastenia gravis).
14. Behandling med haloperidol, antipsykotika (förutom stabila regimer), monoaminoxidashämmare, neuromuskulära blockermedel. Deltagare som någonsin har fått kronisk immunosuppressiv behandling (exklusive topikala eller orala kortikosteroider tagna 1 år respektive 5 år före screening).
15. Nuvarande och under litiumbehandling hyponatremi, definierad som serum natrium laboratorievärde utanför standardreferensintervallet.

16. Regelmässigt och långvarigt användande av något läkemedel, kosttillskott eller receptfritt läkemedel inom 14 dagar före screeningsbesöket eller minst 6 gånger respektive elimineringshalveringstid, beroende på vilket som är längre, genom slutförandet av studien på Dag 42 (P2). UNDANTAG från detta är följande:

    1. Hormonella preventivmedel för kvinnor med barnafödande potential.
    2. Acetaminofen (upp till 1000 mg TID) enligt huvudansvarig läkares bedömning.
    3. Lågdos aspirin för hjärtkärlskydd.
    4. Icke-medicinerade oftalmiska produkter (för smörjning och komfort).
    5. Kliniskt acceptabel, stabilt doserad stämningsstabiliserande medicineringsregim i > 30 dagar före screeningsbesöket, utan planerade medicinförändringar under hela studieperioden. Se avsnitt 6.3 för lista över läkemedel som inte är tillåtna för stämningsstabiliserande syften. Undantag från detta kan göras från fall till fall efter överenskommelse mellan huvudansvarig läkare och sponsor.
    6. PRN-läkemedel som behövs för behandling av biverkningar under studien enligt gemensam bedömning av huvudansvarig läkare och sponsor, granskade från fall till fall.
17. Deltagare behandlade med elektrokonvulsiv terapi inom 6 månader före screeningsbesöket.
18. Ovillig att avstå från konsumtion av vallmofrön eller kinin (tonicvatten) 48 timmar före incheckning på Dag -1 (P1) och under hela studiens gång.
19. Aspirin/nasal polypos/astma syndrom.
20. Kvinna som ammar.
21. Kvinna som är gravid enligt graviditetstestet vid screening eller på Dag -1 (P1); kvinna som planerar att bli gravid under studien.
22. Historia av biverkning eller överkänslighetsreaktion mot litium, aspirin, salicylat, L-prolin, eller något försöks- eller referensartikel excipient.

23. Drog-/alkoholmissbruk:

    1. Historia av drogmissbruk (barbiturat, amfetamin, bensodiazepin, kokain, opiater och cannabis) under de senaste 12 månaderna eller ett positivt urin drogtest vid screening eller Dag -1 (P1).
    2. Inhiberat alkoholmissbruk eller historia av alkoholanvändning som kan störa deltagarens förmåga att följa protokollkrav eller positiv etanol (alkohol) test vid screening eller Dag -1 (P1).
    3. Mer än måttlig nuvarande alkoholkonsumtion. Deltagare kommer att rådas att konsumera inte mer än 2 enheter alkohol per dag och helt avstå från 72 timmar före varje studiebesök (1 enhet är lika med ungefär 10 g ren alkohol, [250 mL] öl [5%], 1 litet glas [100 mL] vin [12%], eller 35 mL sprit [35%]).
24. Visar överdriven xantinkonsumtion (t.ex. intar mer än 5 koppar kaffe eller motsvarande per dag). Dessutom är deltagaren inte villig att avstå från xantinprodukter i 48 timmar före incheckning på Dag -1 (P1) till utskrivning från Period 2 behandling på Dag 15 (P2). Deltagaren är inte villig att avstå från grapefrukt, pomelo, Sevilla apelsinprodukter eller juice inom 14 dagar före incheckning på Dag -1 (P1) till utskrivning från Period 2 behandling på Dag 15 (P2). Undantag kan göras från fall till fall efter överenskommelse mellan huvudansvarig forskare och sponsor.
25. Deltagande i en klinisk prövning och mottagande av ett försöksläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (om känd), beroende på vilket som är större, före den första dosen av det aktuella studieläkemedlet.
26. Historia av obehandlad sköldkörteldysfunktion (på grund av potentiell litium läkemedel-sjukdomsinteraktion).
27. Screenings-MRI-relaterade exklusionskriterier: intrakraniell massa, tecken på andra anatomiska fynd som kan påverka säkerheten eller orsaker till kognitiv/beteendemässig nedsättning enligt bedömning av en kvalificerad neurolog. Deltagare får inte ha någon implanterbar medicinsk anordning (t.ex. aneurysmklipp, vagus nervstimulator, hjärtstimulator) eller vara beroende av en icke-borttagbar medicinsk anordning (t.ex. insulinpump) om inte den anordningen är certifierad som MRI-kompatibel. Känd intolerans mot MRI-neuroavbildningsprocedurer.
28. Deltagare med något tidigare uppenbart självmordsförsök eller suicidalt beteende, inklusive de med livstidshistoria av självmordsförsök eller ett senaste året nivå 4 eller högre SI/B (C-SSRS) eller senaste månaden SI/B (C-SSRS) av något slag.
29. Misstänkt för att ha eller risk för Brugada syndrom.
30. Centralnervsystem-relaterade exklusioner: Något medicinskt tillstånd som enligt huvudansvarig läkares bedömning kan påverka deltagarsäkerheten och studiens vetenskapliga integritet, t.ex. obehandlad hypotyreos (TSH >10 mIU/L) eller vitamin B12-brist (vitamin B12 <300 pg/mL) som kan bidra till kognitiv nedsättning, delirium, demens och andra encefalopatier.