進行性固形がん患者におけるPRL3-Zumabの第II相臨床試験 (China Phase II)

有効性:

有効性評価は、試験責任医師によりRECIST 1.1およびiRECIST基準を用いて実施されます（図12）。 腫瘍評価は、ベースライン時（14日以内）に、治療サイクル1日1（C1D1）前、および治療開始日（研究治療開始日）から56暦日ごとに、造影剤を用いたコンピュータ断層撮影（CT）スキャンにより実施されます。 患者がCTスキャンを受ける資格がない場合は、磁気共鳴画像法（MRI）を使用することがあります。

研究期間を通じて同じ撮像モダリティが使用されます。

安全性:

患者の安全性は、身体検査、バイタルサイン（血圧［収縮期および拡張期］、心拍数、呼吸数、体温）、臨床検査（血液学、臨床化学、凝固）、CTCAE v5に基づく有害事象に基づいて評価されます。 患者の安全性は、各サイクル中に継続的に評価されます。

薬物動態:

詳細サンプリング群（N=10）におけるPK分析のための血液サンプルは、C1D1（投与前、点滴終了時、点滴終了後2時間および6時間）、C1D2（点滴終了後24時間）、C1D6（点滴終了後120時間）、C1D10（点滴終了後216時間）、C1D15（投与前）、C2D1（投与前）、C2D15（投与前）、C3D1（投与前）、C3D15（投与前、点滴終了時、点滴終了後2時間および6時間）、C3D16（点滴終了後24時間）、C3D20（点滴終了後120時間）、C3D24（点滴終了後216時間）、C4D1（投与前）、C5D1（投与前）、C6D1（投与前）、および治療終了時に採取されます。

簡易サンプリング群におけるPK分析のための血液サンプルは、C1D1（投与前および点滴終了時）、C1D15（投与前）、C2D1（投与前および点滴終了時）、C3D1（投前および点滴終了時）、および治療終了時に採取されます。

（ADA研究には30人以上の患者から十分なサンプルがあるため、患者の免疫系が抗体薬に反応しやすくなるよう、採血量を減らしたいと考えています）。

免疫原性:

抗薬物抗体（ADA）評価のための血液サンプルは、サイクル1日1の点滴前、およびサイクル2、4、6の点滴前に採取されます。 その後、患者が治療を継続する場合、サンプルは3か月ごとに採取されます。 ADA陽性と判定された患者については、中和抗体評価が実施されます。

生活の質（QOL）評価として、EQ-5DおよびEORTC-QLQ-C30質問票のスコアを、スクリーニング時およびC1からC4までは2サイクルごと（8週間±2日）、それ以降のスケジュールされた訪問では8週間±7日ごとに研究期間中に取得します。

研究期間:

治療の計画期間は、患者が中止基準を満たすまでです。 さらに、本研究には21日間の患者登録期間と、最終投与後30日目の安全性フォローアップのためのEOS訪問、および治療完了または研究中止後3か月ごとの生存フォローアップ評価が、データカットオフ日まで含まれます。

治療ごとのサイクル期間:

1サイクルの治療は28日間（4週間：2週間ごとに2回の点滴投与）です。

治療期間:

PRL3-zumabは、疾患の進行（RECIST 1.1およびiRECISTまたは臨床基準）、耐えられない毒性、または同意の撤回まで投与されます。

フォローアップ期間:

すべての被験者は、治療終了後からデータカットオフ日（最終被験者登録後24週）までフォローアップされます。 フォローアップ期間は、安全性フォローアップと生存フォローアップの2つのフェーズで構成されます。

安全性フォローアップ訪問は、治療中止後30日±7日以内、または新しい抗腫瘍療法の開始前のいずれか早い時期に実施されます。 この訪問中、被験者は安全性評価のために研究施設に戻り、治療中止後30日以内に発生した有害事象および併用薬剤・療法が記録されます。 生存フォローアップは、治療終了後3か月ごとに、通常は電話またはその他の適切な手段により実施され、生存状況およびフォローアップ期間中に受けた新しい抗腫瘍療法に関する情報が収集されます。

統計的考慮事項:

サンプルサイズの決定 本研究は探索的試験であり、特定の統計的仮説に基づくサンプルサイズの推定は行いません。 合計50名の被験者を登録する計画であり、約30名の評価可能な被験者が3つの時点（研究薬の投与回数＞4回、＞8回、＞12回）でPFSおよびTTP評価に利用可能であることが期待されます。

4回以上の投与を受けていない、または少なくとも1回のベースライン後の評価可能な腫瘍評価がない患者は置き換えられます。

解析対象集団

主要な解析対象集団は以下のように定義されます：

• 安全性解析対象集団（SS）：少なくとも1回の研究治療を受けたすべての患者。
• 全解析対象集団（FAS）：少なくとも1回の研究治療を受け、RECIST v1.1およびiRECIST基準に基づきベースライン時に測定可能な病変を有するすべての患者。
• プロトコル遵守解析対象集団（PPS）：FAS内で定義される被験者のサブセットであり、PFSイベントを経験した、または少なくとも1回のベースライン後の評価可能な腫瘍評価を有する患者を含み、研究結果に重大な影響を及ぼすと判断される主要なプロトコル逸脱を有する者を除外します。
• 免疫原性解析対象集団（ADAS）：少なくとも1回の研究薬を投与され、研究期間中に少なくとも1回のベースライン後の免疫原性評価を有するすべての患者。
• 評価可能集団（EPS）：少なくとも1回のベースライン後の評価可能な腫瘍評価を有するFASの患者。
• 薬物動態濃度解析対象集団（PKCS）：少なくとも1回の研究治療を投与され、プロトコルで指定されたPKサンプリング時点で少なくとも1回の測定可能な薬物濃度を有し、PK評価に重大な影響を及ぼす可能性のある主要なプロトコル逸脱がないすべての被験者。
• 薬物動態パラメータ解析対象集団（PKPS）：少なくとも1回の研究治療を投与され、少なくとも1つの有効なPKパラメータを有するすべての被験者。 PKパラメータ評価に重大な影響を及ぼすイベントを経験した被験者は、研究チームによる議論の後、データベースロック（DBL）前にPKPSから除外される場合があります。 PKパラメータ評価に重大な影響を及ぼす可能性のあるイベントには、一般的に以下が含まれます：
1. 選択基準を満たさない、および/または除外基準を満たす場合で、試験責任医師がこれがPKパラメータ評価結果に影響を及ぼす可能性があると判断する場合；
2. 研究薬の初回投与前の投与前薬物濃度がゼロではなく、Cmaxの5%を超える場合；
3. PK血液サンプル採取を完了せずに早期に研究を中止した場合；
4. 試験責任医師の判断により、PKパラメータ評価に影響を及ぼす可能性のある禁止併用薬の使用。
5. 試験責任医師がPKパラメータ評価に重大な影響を及ぼすと判断するその他のイベント。

データベースロック前に、最終的な統計解析データセットは、主任研究者、スポンサー、統計担当者によるデータレビュー会議で共同で決定されます。

一般原則 安全性、有効性、その他のエンドポイントの統計解析は、SAS®ソフトウェア（バージョン9.4以降）を使用して実施されます。 より詳細な統計解析方法は、統計解析計画書（SAP）に記載されます。

データの要約には、カテゴリカル変数については患者数とパーセンテージ、連続変数については患者数、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値が含まれます。 訪問ごとに収集された変数は、訪問ごとに要約されます。 連続変数が訪問ごとに収集される場合、患者内変化は、ベースライン後の測定値からベースライン測定値を引いた値として、訪問ごとに計算されます。

患者の処遇 患者の処遇は表形式で示され、スクリーニングされた患者数（インフォームドコンセントに署名した者）、各解析対象集団の患者数、研究治療を中止した患者数と中止理由、研究から離脱した患者数と離脱理由、各研究訪問に参加した患者数が含まれます。

人口統計学的背景およびベースライン特性、がんおよび医学的/外科的歴、事前および併用薬剤。 人口統計学的背景、ベースライン特性（喫煙歴を含む）、およびがんおよび医学的/外科的歴情報は、記述統計を用いて要約されます。

ベースラインは、適用可能な場合、研究治療の初回投与前に得られた最後の測定値として定義されます。

薬剤はWHO薬剤用語集（2019年3月以降）を用いてコード化されます。 事前薬剤は、研究治療の初回投与日前に開始日と終了日があるものと定義されます。 併用薬剤は、研究治療の初回投与日以降に開始された、または研究治療の初回投与日前に開始され研究治療の初回投与日時点で継続中のものと定義されます。 要約は、解剖学的治療化学分類レベル2用語および優先用語別に提示されます。 有効性解析 主要および副次的有効性エンドポイントの解析は、主にFASおよびEPS集団に基づいて実施され、対応する解析はPPS集団についても提供されます。 主要な有効性エンドポイントには、試験責任医師によりRECIST v1.1およびiRECIST基準に従って決定される無増悪生存期間（PFS）および疾患進行までの時間（TTP）が含まれます。

PFSおよびTTPの記述にはKaplan-Meier法が使用され、生存曲線の生成および中央生存時間の推定と対応する正確な95%信頼区間が含まれます。 イベントを経験した患者の数と割合が計算され、Clopper-Pearson法を用いた正確な95%信頼区間とともに提示されます。 打ち切りデータの取り扱いは、SAPで詳細に定義されます。

副次的有効性エンドポイントには、臨床的有益率（CBR）、客観的奏効率（ORR）、生活の質スコア、全生存期間（OS）、奏効持続期間、奏効までの時間が含まれます。 CBRおよびORRは、主要な有効性エンドポイントと同様の方法で解析され、患者の数と割合が、正確な95%信頼区間（Clopper-Pearson）とともに、治療8週、16週、24週時点で提示されます。 生活の質評価（EQ-5DおよびEORTC QLQ-C30）については、8週、16週、24週時点でベースラインに対してスコアが安定または改善した被験者の数と割合が要約されます。 Kaplan-Meier法は、OS、奏効持続期間、奏効までの時間にも適用され、生存曲線の生成および95%信頼区間を伴う中央生存時間の推定が含まれます。 打ち切りデータの取り扱いは、SAPで指定されます。 治療反応の潜在的な予測因子を探索するために、ロジスティック回帰およびCox比例ハザード回帰分析が実施される場合があります。

薬物動態解析:

薬物動態解析は、PKCSおよびPKPS集団に基づいて実施されます。 血漿中薬物濃度データは、プロトコルで指定されたサンプリング時点に従ってリスト化および記述的に要約され、濃度-時間曲線が生成されます。 PK評価可能な各被験者について、各PKサンプリング時点での濃度値がリスト化されます。 解析されるPKパラメータには、最高血中濃度（Cmax）、最高血中濃度到達時間（Tmax）、末端消失半減期（T½）などが含まれます。 PKPS集団に基づき、PKパラメータは、プロトコルで定義されたサンプリング時点に従ってリスト化および記述的に要約されます。 集団薬物動態モデルは、非線形混合効果モデリング（NONMEM）を用いて開発され、個々のPKパラメータが推定されます。

免疫原性解析 免疫原性解析は、ADAS集団に基づいて実施されます。 各血液サンプリング時点での特異的IgG抗体および中和抗体データがリスト化および記述的に要約されます。 結果には、ベースライン時にADA陽性であった被験者の数と割合、初回投与後のいずれかの時点で少なくとも1回ADA陽性結果を示した被験者の数と割合、治療誘発性ADA陽性を示した被験者の数と割合、治療増強性ADA陽性を示した被験者の数と割合が含まれます。

安全性解析:

有害事象（AE）は、CTCAE v5または最新版に従って分類されます。 治療関連有害事象（TEAE）、治療関連TEAE、重篤なTEAE、グレード2以上のTEAE、死亡に至ったTEAE、治療中止に至ったTEAE、投与量変更に至ったTEAEが、臓器別分類および優先用語別に、イベント数、被験者数、発生率を含めて要約されます。 臨床検査データ、バイタルサイン、身体検査、ECOGは、ベースライン値、投与後値、ベースラインからの変化を含めて記述的に要約されます。 安全性解析は、安全性解析対象集団（SS）を用いて実施されます。