Studio di Fase II di PRL3-Zumab in Pazienti con Tumori Solidi Avanzati (China Phase II)

Efficacia:

La valutazione dell'efficacia sarà eseguita utilizzando i criteri RECIST 1.1 e iRECIST dallo sperimentatore (Figura 12). La valutazione del tumore sarà eseguita al basale (entro 14 giorni) prima del Ciclo 1, Giorno 1 (C1G1) e ogni 56 giorni di calendario dal Giorno 1 del trattamento con tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto a partire dal giorno 1 del trattamento dello studio. L'imaging a risonanza magnetica può essere utilizzato se il paziente non è idoneo per la TC.

La stessa modalità di imaging sarà utilizzata durante tutto il periodo dello studio.

Sicurezza:

La sicurezza del paziente sarà valutata in base a esame fisico, segni vitali (pressione sanguigna [sistolica e diastolica], frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura), test di laboratorio clinici (ematologia, chimica clinica, coagulazione) ed eventi avversi per CTCAE v5. La sicurezza del paziente sarà valutata in modo continuativo durante ogni ciclo.

Farmacocinetica:

I campioni di sangue per l'analisi PK nel gruppo di campionamento esteso (N=10) saranno raccolti in C1G1 (pre-dose, fine infusione e 2 ore e 6 ore post-infusione), C1G2 (24 ore post-infusione), C1G6 (120 ore post-infusione), C1G10 (216 ore post-infusione), C1G15 (pre-dose), C2G1 (pre-dose), C2G15 (pre-dose), C3G1 (pre-dose), C3G15 (pre-dose, fine infusione e 2 ore e 6 ore post-infusione), C3G16 (24 ore post-infusione), C3G20 (120 ore post-infusione), C3G24 (216 ore post-infusione), C4G1 (pre-dose), C5G1 (pre-dose), C6G1 (pre-dose) e fine del trattamento.

I campioni di sangue per l'analisi PK nel gruppo di campionamento sparso saranno raccolti in C1G1 (pre-dose e fine infusione), C1G15 (pre-dose), C2G1 (pre-dose e fine infusione), C3G1 (pre-dose e fine infusione) e fine del trattamento.

(Abbiamo campioni sufficienti da >30 pazienti per lo studio ADA, desideriamo ridurre il prelievo di sangue per i pazienti per avere un sistema immunitario migliore per rispondere al nostro farmaco anticorpale).

Immunogenicità:

I campioni di sangue per la valutazione degli anticorpi anti-farmaco (ADA) saranno raccolti prima dell'infusione al Ciclo 1 Giorno 1 e prima dell'infusione ai Cicli 2, 4 e 6. Successivamente, se il paziente rimane in trattamento, i campioni saranno raccolti ogni tre mesi. Per i pazienti che risultano positivi per ADA, saranno eseguite valutazioni degli anticorpi neutralizzanti.

I punteggi del questionario di valutazione della qualità della vita EQ-5D e EORTC-QLQ-C30 saranno ottenuti allo Screening e ogni 2 cicli (8 settimane ± 2 giorni per C1 a C4 e 8 settimane ±7 giorni per il resto delle visite programmate) per la durata dello studio.

DURATA DELLO STUDIO:

La durata pianificata del trattamento è fino a quando il paziente soddisfa i criteri di interruzione. Inoltre, lo studio include un periodo di arruolamento dei pazienti di 21 giorni e una visita EOS per il follow-up di sicurezza 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio e valutazioni di follow-up della sopravvivenza ogni tre mesi dopo il completamento del trattamento o l'interruzione dello studio, fino alla data di cutoff dei dati.

Periodo del Ciclo per Trattamento:

Un ciclo di trattamento sarà di 28 giorni (4 settimane: 2 infusioni somministrate ogni 2 settimane).

Periodo di Trattamento:

PRL3-zumab sarà somministrato fino alla progressione della malattia (RECIST 1.1 e iRECIST o criteri clinici), tossicità intollerabile o ritiro del consenso.

Periodo di Follow-up:

Tutti i soggetti saranno seguiti dalla fine del trattamento fino alla data di cutoff dei dati (24 settimane dopo l'arruolamento dell'ultimo soggetto). Il periodo di follow-up consiste in due fasi: follow-up di sicurezza e follow-up di sopravvivenza.

La visita di follow-up di sicurezza avverrà 30 ± 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento o prima dell'inizio di una nuova terapia antitumorale, a seconda di quale si verifichi per primo. Durante questa visita, il soggetto tornerà al sito dello studio per valutazioni di sicurezza, e gli eventi avversi così come i farmaci e le terapie concomitanti che si verificano entro 30 giorni dall'interruzione del trattamento saranno registrati. Il follow-up di sopravvivenza sarà condotto ogni tre mesi dopo la fine del trattamento, tipicamente per telefono o altri mezzi appropriati, per raccogliere informazioni sullo stato di sopravvivenza e su eventuali nuove terapie antitumorali ricevute durante il periodo di follow-up.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE:

Determinazione della Dimensione Campionaria Questo studio è una sperimentazione esplorativa e non esegue una stima della dimensione campionaria basata su un'ipotesi statistica specifica. Sono previsti un totale di 50 soggetti da arruolare e si prevede che circa 30 soggetti valutabili saranno disponibili per la valutazione di PFS e TTP in 3 momenti (>4, >8, >12 dosi del farmaco sperimentale)

I pazienti che non hanno ricevuto > 4 dosi o che non hanno almeno una valutazione tumorale post-baseline valutabile saranno sostituiti.

Popolazioni di Analisi

Le popolazioni di analisi primaria saranno definite come segue:

• Set di Sicurezza (SS): Tutti i pazienti che ricevono almeno una dose del trattamento dello studio.
• Set di Analisi Completo (FAS): Tutti i pazienti che ricevono almeno una dose del trattamento dello studio con lesioni misurabili al basale basate sui criteri RECIST v1.1 e iRECIST.
• Set per Protocollo (PPS): Un sottoinsieme di soggetti definito all'interno del FAS, inclusi i pazienti che hanno sperimentato un evento PFS o hanno almeno una valutazione tumorale post-baseline valutabile, ed escludendo quelli con deviazioni maggiori dal protocollo che si ritiene abbiano un impatto significativo sui risultati dello studio.
• Set di Analisi dell'Immunogenicità (ADAS): Tutti i pazienti che ricevono almeno una dose del farmaco sperimentale e hanno almeno una valutazione dell'immunogenicità post-baseline durante lo studio.
• Set di Popolazione Valutabile (EPS): Pazienti nel FAS che hanno almeno una valutazione tumorale post-baseline valutabile.
• Set di Concentrazione Farmacocinetica (PKCS): Tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento dello studio, hanno almeno una concentrazione farmacologica misurabile nei punti temporali di campionamento PK specificati dal protocollo e non hanno deviazioni maggiori dal protocollo che potrebbero influenzare significativamente la valutazione PK.

• Set di Parametri Farmacocinetici (PKPS): Tutti i soggetti che ricevono almeno una dose del trattamento dello studio e hanno almeno un parametro PK valido. Se un soggetto sperimenta un evento che ha un impatto significativo sulla valutazione dei parametri PK, il soggetto può essere escluso dal PKPS prima del blocco del database (DBL) dopo discussione da parte del team di studio. Gli eventi che possono avere un impatto significativo sulla valutazione dei parametri PK generalmente includono:

  1. Mancato soddisfacimento dei criteri di inclusione e/o soddisfacimento dei criteri di esclusione, dove lo sperimentatore ritiene che ciò possa influenzare i risultati della valutazione dei parametri PK;
  2. Una concentrazione farmacologica pre-dose prima della prima somministrazione del farmaco dello studio che non è zero e supera il 5% di Cmax;
  3. Ritiro anticipato dallo studio senza completare la raccolta dei campioni di sangue PK;
  4. Uso di farmaci concomitanti proibiti che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono influenzare la valutazione dei parametri PK.
  5. Altri eventi considerati dallo sperimentatore come aventi un impatto significativo sulla valutazione dei parametri PK.

Prima del blocco del database, i set di dati per l'analisi statistica finale saranno determinati congiuntamente in una riunione di revisione dei dati dal Ricercatore Principale, lo Sponsor e lo Statistico.

Principi Generali Le analisi statistiche di sicurezza, efficacia e altri endpoint saranno eseguite utilizzando il software SAS® (versione 9.4 o successiva). Metodi di analisi statistica più dettagliati saranno descritti nel Piano di Analisi Statistica (SAP).

I riepiloghi dei dati includeranno il numero e la percentuale di pazienti per variabili categoriche e il numero di pazienti, media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo per variabili continue. Le variabili raccolte nelle visite saranno riepilogate per visita. Dove le variabili continue sono raccolte nelle visite, una variazione intra-paziente sarà calcolata per visita come la misurazione post-baseline meno la misurazione basale.

Disposizione del Paziente La disposizione del paziente sarà tabulata e includerà il numero di pazienti sottoposti a screening (che hanno firmato il consenso informato), il numero di pazienti in ciascuna popolazione di studio per l'analisi, il numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento dello studio e le ragioni dell'interruzione, il numero di pazienti che si sono ritirati dallo studio e le ragioni del ritiro, e il numero di pazienti che hanno partecipato a ciascuna visita dello studio.

Demografia e Caratteristiche Basali, Storia di Cancro e Medica/Chirurgica, e Farmaci Precedenti e Concomitanti. Demografia, caratteristiche basali (inclusa la storia di fumo) e informazioni sulla storia di cancro e medica/chirurgica saranno riepilogate utilizzando statistiche descrittive.

Il basale sarà definito come l'ultima misurazione ottenuta prima della prima dose del trattamento dello studio, se applicabile.

I farmaci saranno codificati utilizzando il Dizionario dei Farmaci WHO (marzo 2019 o successivo). I farmaci precedenti sono definiti come quelli con una data di inizio e fine precedente alla prima dose del trattamento dello studio. I farmaci concomitanti sono definiti come quelli iniziati in o dopo la data della prima dose del trattamento dello studio, o iniziati prima della data della prima dose del trattamento dello studio e in corso alla data della prima dose del trattamento dello studio. I riepiloghi saranno presentati per termine Anatomical Therapeutic Chemical Livello 2 e termine preferito. Analisi di Efficacia Le analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari saranno principalmente basate sulla popolazione FAS ed EPS con analisi corrispondenti fornite anche per la popolazione PPS. Gli endpoint di efficacia primari includono la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tempo alla progressione (TTP), come determinato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 e iRECIST.

I metodi di Kaplan-Meier saranno utilizzati per descrivere PFS e TTP, inclusa la generazione di curve di sopravvivenza e la stima del tempo di sopravvivenza mediano con corrispondenti intervalli di confidenza esatti al 95%. Il numero e la proporzione di pazienti che sperimentano eventi saranno calcolati e presentati insieme a intervalli di confidenza esatti al 95% utilizzando il metodo Clopper Pearson. La gestione dei dati censurati sarà definita in dettaglio nel SAP.

Gli endpoint di efficacia secondari includono il tasso di beneficio clinico (CBR), il tasso di risposta obiettiva (ORR), i punteggi della qualità della vita, la sopravvivenza globale (OS), la durata della risposta e il tempo alla risposta. CBR e ORR saranno analizzati utilizzando gli stessi metodi degli endpoint di efficacia primari, e il numero e la proporzione di pazienti, insieme a intervalli di confidenza esatti al 95% (Clopper-Pearson), saranno presentati alle Settimane 8, 16 e 24 del trattamento. Per le valutazioni della qualità della vita (ED-50 ed EORTC QLQ-C30), saranno riepilogati il numero e la percentuale di soggetti i cui punteggi sono stabili o migliorati rispetto al basale alle Settimane 8, 16 e 24. I metodi di Kaplan-Meier saranno anche applicati a OS, durata della risposta e tempo alla risposta, inclusa la generazione di curve di sopravvivenza e la stima del tempo di sopravvivenza mediano con intervalli di confidenza al 95%. La gestione dei dati censurati sarà specificata nel SAP. Analisi di regressione logistica e regressione di Cox a rischi proporzionali possono essere eseguite per esplorare potenziali fattori predittivi per la risposta al trattamento.

Analisi Farmacocinetiche:

Le analisi farmacocinetiche saranno condotte basandosi sulle popolazioni PKCS e PKPS. I dati di concentrazione plasmatica del farmaco saranno elencati e riepilogati descrittivamente secondo i punti temporali di campionamento specificati dal protocollo, e saranno generate curve concentrazione-tempo. Per ogni soggetto valutabile PK, i valori di concentrazione a ogni punto temporale di campionamento PK saranno elencati. I parametri PK da analizzare includono la concentrazione massima (Cmax), il tempo alla concentrazione massima (Tmax) e l'emivita di eliminazione terminale (T½), tra gli altri. Basandosi sulla popolazione PKPS, i parametri PK saranno elencati e riepilogati descrittivamente secondo i punti temporali di campionamento definiti dal protocollo. Un modello farmacocinetico di popolazione sarà sviluppato utilizzando la modellazione non lineare a effetti misti (NONMEM), e i parametri PK individuali saranno stimati.

Analisi dell'Immunogenicità Le analisi dell'immunogenicità saranno condotte basandosi sulla popolazione ADAS. I dati specifici di anticorpi IgG e anticorpi neutralizzanti a ogni punto temporale di prelievo di sangue saranno elencati e riepilogati descrittivamente. I risultati includeranno il numero e la percentuale di soggetti che sono ADA-positivi al basale, il numero e la percentuale di soggetti che hanno almeno un risultato ADA-positivo in qualsiasi momento dopo la prima dose, il numero e la percentuale di soggetti con positività ADA indotta dal trattamento e il numero e la percentuale di soggetti con positività ADA potenziata dal trattamento.

Analisi di Sicurezza:

Gli EA saranno classificati secondo CTCAE v5 o l'ultima versione. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), i TEAE correlati al trattamento, i TEAE gravi, i TEAE di Grado 2 o superiore, i TEAE che portano a morte, i TEAE che portano all'interruzione del trattamento e i TEAE che portano a modifiche della dose saranno riepilogati per Classe di Organo Sistema e Termine Preferito, incluso il numero di eventi, il numero di soggetti e i tassi di incidenza. I dati di laboratorio clinico, i segni vitali, l'esame fisico e l'ECOG saranno riepilogati descrittivamente includendo i valori basali, i valori post-dose e le variazioni dal basale. L'analisi di sicurezza sarà condotta utilizzando la Popolazione del Set di Sicurezza.