Fas II-studie av PRL3-Zumab hos patienter med avancerade solida tumörer (China Phase II)

Effekt:

Effektbedömning kommer att utföras med RECIST 1.1 och iRECIST-kriterier av utredaren (Figur 12). Tumörutvärdering kommer att utföras vid baslinje (inom 14 dagar) före Cykel 1, Dag 1 (C1D1) och för varje 56 kalenderdagar från Dag 1 av behandlingen med kontrastförstärkta datortomografi (DT)-skanningar från dag 1 av studibehandlingen. Magnetresonanstomografi kan användas om patienten inte är berättigad till DT-skanning.

Samma modalitet av bildtagning kommer att användas under hela studieperioden.

Säkerhet:

Patientens säkerhet kommer att utvärderas baserat på fysisk undersökning, vitala tecken (blodtryck [systoliskt och diastoliskt], hjärtfrekvens, andningsfrekvens och temperatur), kliniska laboratorietester (hematologi, klinisk kemi, koagulation) och biverkningar enligt CTCAE v5. Patientens säkerhet kommer att bedömas löpande under varje cykel.

Farmakokinetik:

Blodprover för PK-analys i den omfattande provtagningsgruppen (N=10) kommer att samlas in på C1D1 (före dos, slutet av infusion och 2 timmar och 6 timmar postinfusion), C1D2 (24 timmar postinfusion), C1D6 (120 timmar postinfusion), C1D10 (216 timmar postinfusion), C1D15 (före dos), C2D1 (före dos), C2D15 (före dos), C3D1 (före dos), C3D15 (före dos, slutet av infusion och 2 timmar och 6 timmar postinfusion), C3D16 (24 timmar postinfusion), C3D20 (120 timmar postinfusion), C3D24 (216 timmar postinfusion), C4D1 (före dos), C5D1 (före dos), C6D1 (före dos) och vid behandlingens slut.

Blodprover för PK-analys i den sparsamma provtagningsgruppen kommer att samlas in på C1D1 (före dos och slutet av infusion), C1D15 (före dos), C2D1 (före dos och slutet av infusion), C3D1 (före dos och slutet av infusion) och vid behandlingens slut.

(Vi har tillräckligt med prover från >30 patienter för ADA-studie, vi vill minska blodprovstagning för patienter för att ha bättre immunsystem för att svara på vårt antikroppsläkemedel).

Immunogenicitet:

Blodprover för anti-läkemedelsantikropp (ADA)-bedömning kommer att samlas in före infusion på Cykel 1 Dag 1 och före infusion på Cykel 2, 4 och 6. Därefter, om patienten fortsätter med behandlingen, kommer prover att samlas in var tredje månad. För patienter som testar positivt för ADA kommer neutraliserande antikroppsbedömningar att utföras.

Livskvalitetsbedömning EQ-5D och EORTC-QLQ-C30 frågeformulärpoäng kommer att erhållas vid screening och varannan cykel (8 veckor ± 2 dagar för C1 till C4 och 8 veckor ±7 dagar för resten av de schemalagda besöken) under studieperioden.

STUDIENS VARAKTIGHET:

Den planerade behandlingens varaktighet är tills patienten uppfyller avbrottskriterier. Dessutom inkluderar studien en patientinskrivningsperiod på 21 dagar och ett EOS-besök för säkerhetsuppföljning 30 dagar efter den sista dosen av studibehandling och överlevnadsuppföljningsbedömningar var tredje månad efter behandlingsslut eller studieavbrott, fram till dataavskärningsdatumet.

Cykelperiod per behandling:

En behandlingscykel kommer att vara 28 dagar (4 veckor: 2 infusioner administrerade varannan vecka).

Behandlingsperiod:

PRL3-zumab kommer att administreras tills sjukdomsprogression (RECIST 1.1 och iRECIST eller kliniska kriterier), ointolerabel toxicitet eller återkallande av samtycke.

Uppföljningsperiod:

Alla deltagare kommer att följas från behandlingens slut till dataavskärningsdatumet (24 veckor efter inskrivning av den sista deltagaren). Uppföljningsperioden består av två faser: säkerhetsuppföljning och överlevnadsuppföljning.

Säkerhetsuppföljningsbesöket kommer att ske 30 ± 7 dagar efter behandlingsavbrott eller före start av ny antitumörterapi, beroende på vilket som inträffar först. Under detta besök kommer deltagaren att återvända till studieplatsen för säkerhetsbedömningar, och biverkningar samt samtidiga läkemedel och terapier som inträffar inom 30 dagar efter behandlingsavbrott kommer att registreras. Överlevnadsuppföljning kommer att utföras var tredje månad efter behandlingens slut, vanligtvis via telefon eller andra lämpliga medel, för att samla information om överlevnadsstatus och eventuella nya antitumörterapier som erhållits under uppföljningsperioden.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN:

Urvalsstorleksbestämning Denna studie är en utforskande prövning och utför inte urvalsstorleksberäkning baserat på ett specifikt statistiskt hypotes. Totalt planeras 50 deltagare att rekryteras och det förväntas att cirka 30 utvärderbara deltagare kommer att vara tillgängliga för PFS- och TTP-bedömning vid 3 tidpunkter (>4, >8, >12 doser av undersökningsläkemedlet).

Patienter som inte fick > 4 doser eller som inte har minst en utvärderbar post-baslinje tumörbedömning kommer att ersättas.

Analyspopulationer

Primära analyspopulationer kommer att definieras enligt följande:

• Säkerhetsuppsättning (SS): Alla patienter som får minst en dos av studibehandling.
• Full analysuppsättning (FAS): Alla patienter som får minst en dos av studibehandling med mätbara lesioner vid baslinje baserat på RECIST v1.1 och iRECIST-kriterier.
• Per protokoll uppsättning (PPS): En delmängd av deltagare definierad inom FAS, inklusive patienter som har upplevt en PFS-händelse eller har minst en utvärderbar post-baslinje tumörbedömning, och exklusive de med stora protokollavvikelser som bedöms ha en betydande inverkan på studieresultaten.
• Immunogenicitetsanalysuppsättning (ADAS): Alla patienter som får minst en dos av undersökningsläkemedlet och har minst en post-baslinje immunogenicitetsbedömning under studien.
• Utvärderbar populationsuppsättning (EPS): Patienter i FAS som har minst en utvärderbar post-baslinje tumörbedömning.
• Farmakokinetisk koncentrationsuppsättning (PKCS): Alla deltagare som fick minst en dos av studibehandling, har minst en mätbar läkemedelskoncentration vid protokoll-specifika PK-provtagningstidpunkter och inte har stora protokollavvikelser som kan påverka PK-utvärdering avsevärt.
• Farmakokinetisk parameteruppsättning (PKPS): Alla deltagare som får minst en dos av studibehandling och har minst en giltig PK-parameter. Om en deltagare upplever en händelse som har en betydande inverkan på PK-parameterutvärdering, kan deltagaren uteslutas från PKPS före databaslåsning (DBL) efter diskussion av studieteamet. Händelser som kan ha betydande inverkan på PK-parameterutvärdering inkluderar generellt:
  1. Uppfyllelse av inklusionskriterier och/eller uppfyllelse av exklusionskriterier, där utredaren anser att detta kan påverka PK-parameterutvärderingsresultat;
  2. En före dos läkemedelskoncentration före den första administrationen av studieläkemedlet som inte är noll och överstiger 5% av Cmax;
  3. Tidigt utträde från studien utan att slutföra PK-blodprovssamling;
  4. Användning av förbjudna samtidiga läkemedel som, i utredarens bedömning, kan påverka PK-parameterutvärdering.
  5. Andra händelser som utredaren anser har en betydande inverkan på PK-parameterutvärdering.

Före databaslåsning kommer de slutliga statistiska analysdataseten att gemensamt fastställas vid en datagranskningsmöte av huvudutredaren, sponsorn och statistikern.

Allmänna principer Statistiska analyser av säkerhet, effekt och andra slutpunkter kommer att utföras med SAS®-programvara (version 9.4 eller senare). Mer detaljerade statistiska analysmetoder kommer att beskrivas i den statistiska analysplanen (SAP).

Datasammanfattningar kommer att inkludera antal och procentandel patienter för kategoriska variabler och antal patienter, medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum för kontinuerliga variabler. Variabler som samlas in över besök kommer att sammanfattas per besök. Där kontinuerliga variabler samlas in över besök kommer en inom-patient förändring att beräknas per besök som post-baslinje mätning minus baslinjemätning.

Patientdisposition Patientdisposition kommer att tabelleras och kommer att inkludera antalet screenade patienter (som har signerat informerat samtycke), antalet patienter i varje studiepopulation för analys, antalet patienter som avbröt studibehandlingen och orsakerna till avbrott, antalet patienter som drog sig ur studien och orsakerna till utträde och antalet patienter som deltog i varje studiebesök.

Demografi och baslinjekarakteristika, cancer och medicinsk/kirurgisk historia, och tidigare och samtidiga läkemedel. Demografi, baslinjekarakteristika (inklusive rökhistorik) och cancer och medicinsk/kirurgisk historikinformation kommer att sammanfattas med beskrivande statistik.

Baslinje kommer att definieras som den senaste mätningen som erhållits före den första dosen av studibehandling, om tillämpligt.

Läkemedel kommer att kodas med WHO Drug Dictionary (mars 2019 eller senare). Tidigare läkemedel definieras som de med ett start- och slutdatum före den första dosen av studibehandling. Samtidiga läkemedel definieras som de som startade på eller efter datumet för första dosen av studibehandling, eller startades före datumet för första dosen av studibehandling och pågick vid datumet för första dosen av studibehandling. Sammanfattningar kommer att presenteras per Anatomical Therapeutic Chemical Level 2-term och föredragen term.

Effektanalyser Primära och sekundära effektslutpunktsanalyser kommer främst att baseras på FAS- och EPS-populationen med motsvarande analyser även tillhandahållna för PPS-populationen. De primära effektslutpunkterna inkluderar progression-fri överlevnad (PFS) och tid till progression (TTP), som bestäms av utredaren enligt RECIST v1.1 och iRECIST-kriterier.

Kaplan-Meier-metoder kommer att användas för att beskriva PFS och TTP, inklusive generering av överlevnadskurvor och uppskattning av medianöverlevnadstid med motsvarande exakta 95% konfidensintervall. Antalet och andelen patienter som upplever händelser kommer att beräknas och presenteras tillsammans med exakta 95% konfidensintervall med Clopper Pearson-metoden. Hanteringen av censurerad data kommer att definieras i detalj i SAP.

Sekundära effektslutpunkter inkluderar klinisk fördelsgrad (CBR), objektiv responsgrad (ORR), livskvalitetspoäng, total överlevnad (OS), responsvaraktighet och tid till respons. CBR och ORR kommer att analyseras med samma metoder som de primära effektslutpunkterna, och antalet och andelen patienter, tillsammans med exakta 95% konfidensintervall (Clopper-Pearson), kommer att presenteras vid vecka 8, 16 och 24 av behandlingen. För livskvalitetsbedömningar (ED-50 och EORTC QLQ-C30) kommer antalet och procentandelen deltagare vars poäng är stabila eller förbättrade jämfört med baslinje vid vecka 8, 16 och 24 att sammanfattas. Kaplan-Meier-metoder kommer också att tillämpas på OS, responsvaraktighet och tid till respons, inklusive generering av överlevnadskurvor och uppskattning av medianöverlevnadstid med 95% konfidensintervall. Hanteringen av censurerad data kommer att specificeras i SAP. Logistisk regression och Cox proportional hazards-regressionsanalyser kan utföras för att utforska potentiella prediktiva faktorer för behandlingsrespons.

Farmakokinetiska analyser:

Farmakokinetiska analyser kommer att utföras baserat på PKCS- och PKPS-populationerna. Plasmaläkemedelskoncentrationsdata kommer att listas och sammanfattas beskrivande enligt protokoll-specifika provtagningstidpunkter, och koncentration-tid-kurvor kommer att genereras. För varje PK-utvärderbar deltagare kommer koncentrationsvärden vid varje PK-provtagningstidpunkt att listas. PK-parametrar som ska analyseras inkluderar maximal koncentration (Cmax), tid till maximal koncentration (Tmax) och terminal eliminationshalveringstid (T½), bland andra. Baserat på PKPS-populationen kommer PK-parametrar att listas och sammanfattas beskrivande enligt protokoll-definierade provtagningstidpunkter. En populationsfarmakokinetisk modell kommer att utvecklas med icke-linjär blandade effekter modellering (NONMEM), och individuella PK-parametrar kommer att uppskattas.

Immunogenicitetsanalys Immunogenicitetsanalyser kommer att utföras baserat på ADAS-populationen. Specifika IgG-antikropp och neutraliserande antikroppsdata vid varje blodprovtagningstidpunkt kommer att listas och sammanfattas beskrivande. Resultat kommer att inkludera antalet och procentandelen deltagare som är ADA-positiva vid baslinje, antalet och procentandelen deltagare som har minst ett ADA-positivt resultat när som helst efter första dosering, antalet och procentandelen deltagare med behandlingsinducerad ADA-positivitet och antalet och procentandelen deltagare med behandlingsförstärkt ADA-positivitet.

Säkerhetsanalys:

Biverkningar kommer att klassificeras enligt CTCAE v5 eller den senaste versionen. Behandlingsrelaterade biverkningar (TEAEs), behandlingsrelaterade TRAEs, allvarliga TEAEs, TEAE av grad 2 eller högre, TEAEs som leder till död, TEAEs som leder till behandlingsavbrott och TEAEs som leder till dosmodifikation kommer att sammanfattas per System Organ Class och Preferred Term, inklusive antalet händelser, antalet deltagare och incidensfrekvenser. Kliniska laboratoriedata, vitala tecken, fysisk undersökning och ECOG kommer att sammanfattas beskrivande inklusive baslinjevärden, post-dosvärden och förändringar från baslinje. Säkerhetsanalys kommer att utföras med Säkerhetsuppsättningspopulationen.