Fase II-studie med PRL3-Zumab hos pasienter med avansert fast svulst (China Phase II)

Effektivitet:

Effektivitetsvurdering vil bli utført ved bruk av RECIST 1.1 og iRECIST-kriterier av forskeren (Figur 12). Tumorevaluering vil bli utført ved baseline (innen 14 dager) før syklus 1, dag 1 (C1D1) og for hver 56. kalenderdag fra dag 1 av behandlingen med kontrastforsterket datortomografi (CT) skanninger fra dag 1 av studiebehandlingen. Magnetisk resonansavbildning kan brukes hvis pasienten ikke er egnet for CT-skanning.

Samme bildeform vil bli brukt gjennom hele studieperioden.

Sikkerhet:

Pasientsikkerhet vil bli evaluert basert på fysisk undersøkelse, vitale tegn (blodtrykk [systolisk og diastolisk], hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens og temperatur), kliniske laboratorietester (hematologi, klinisk kjemi, koagulasjon) og bivirkninger per CTCAE v5. Pasientsikkerhet vil bli vurdert kontinuerlig under hver syklus.

Farmakokinetikk:

Blodprøver for PK-analyse i den omfattende prøvetakingsgruppen (N=10) vil bli samlet på C1D1 (før dose, slutten av infusjon, og 2 timer og 6 timer etter infusjon), C1D2 (24 timer etter infusjon), C1D6 (120 timer etter infusjon), C1D10 (216 timer etter infusjon), C1D15 (før dose), C2D1 (før dose), C2D15 (før dose), C3D1 (før dose), C3D15 (før dose, slutten av infusjon, og 2 timer og 6 timer etter infusjon), D3D16 (24 timer etter infusjon), C3D20 (120 timer etter infusjon), C3D24 (216 timer etter infusjon), C4D1 (før dose), C5D1 (før dose), C6D1 (før dose) og ved behandlingsslutt.

Blodprøver for PK-analyse i den sparsommelige prøvetakingsgruppen vil bli samlet på C1D1 (før dose og slutten av infusjon), C1D15 (før dose), C2D1 (før dose og slutten av infusjon), C3D1 (før dose og slutten av infusjon) og ved behandlingsslutt.

(Vi har nok prøver fra >30 pasienter for ADA-studie, vi ønsker å redusere blodtap for pasienter for å ha bedre immunsystem for å svare på vårt antistofflegemiddel).

Immunogenisitet:

Blodprøver for vurdering av antistoff mot legemiddel (ADA) vil bli samlet før infusjon på syklus 1 dag 1 og før infusjon på syklus 2, 4 og 6. Deretter, hvis pasienten forblir i behandling, vil prøver bli samlet hver tredje måned. For pasienter som tester positiv for ADA, vil nøytraliserende antistoffvurderinger bli utført.

Kvalitet på liv-vurdering EQ-5D og EORTC-QLQ-C30 spørreskjema-poeng vil bli innhentet ved screening og hver 2. syklus (8 uker ± 2 dager for C1 til C4 og 8 uker ±7 dager for resten av de planlagte besøkene) i løpet av studien.

STUDIENS VARIGHET:

Den planlagte varigheten av behandlingen er til pasienten oppfyller avslutningskriterier. I tillegg inkluderer studien en pasientinnrekningsperiode på 21 dager og et EOS-besøk for sikkerhetsoppfølging 30 dager etter siste dose av studiebehandling og overlevelsesoppfølgingsvurderinger hver tredje måned etter behandlingsfullføring eller studieavslutning, frem til dataavskjæringsdatoen.

Syklusperiode per behandling:

En syklus med behandling vil være 28 dager (4 uker: 2 infusjoner administrert hver 2. uke).

Behandlingsperiode:

PRL3-zumab vil bli administrert til sykdomsprogresjon (RECIST 1.1 og iRECIST eller kliniske kriterier), uutholdelig toksisitet eller samtykkertrekking.

Oppfølgingsperiode:

Alle forsøkspersoner vil bli fulgt fra slutten av behandling til dataavskjæringsdatoen (24 uker etter innreking av siste forsøksperson). Oppfølgingsperioden består av to faser: sikkerhetsoppfølging og overlevelsesoppfølging.

Sikkerhetsoppfølgingsbesøket vil finne sted 30 ± 7 dager etter behandlingsavslutning eller før start av ny anti-tumorterapi, avhengig av hva som skjer først. Under dette besøket vil forsøkspersonen returnere til studiestedet for sikkerhetsvurderinger, og bivirkninger samtidige medikamenter og terapier som inntreffer innen 30 dager etter behandlingsavslutning vil bli registrert. Overlevelsesoppfølging vil bli utført hver tredje måned etter slutten av behandling, vanligvis per telefon eller andre passende midler, for å samle informasjon om overlevelsesstatus og eventuelle nye anti-tumorterapier mottatt i løpet av oppfølgingsperioden.

STATISTISKE BETRAKTNINGER:

Bestemmelse av utvalgsstørrelse Denne studien er en utforskende prøve og utfører ikke utvalgsstørrelsesestimering basert på en spesifikk statistisk hypotese. Totalt 50 forsøkspersoner er planlagt innreket og det forventes at omtrent 30 evaluerbare forsøkspersoner vil være tilgjengelige for PFS- og TTP-vurdering ved 3 tidspunkt (>4, >8, >12 doser av undersøkelseslegemiddel)

Pasienter som ikke mottok > 4 doser eller som ikke har minst én evaluerbar post-baseline tumorvurdering vil bli erstattet.

Analysestudiepopulasjoner

Primære analysestudiepopulasjoner vil bli definert som følger:

• Sikkerhetssett (SS): Alle pasienter som mottar minst én dose studiebehandling.
• Fullt analysesett (FAS): Alle pasienter som mottar minst én dose studiebehandling med målbare lesjoner ved baseline basert på RECIST v1.1 og iRECIST-kriterier.
• Per protokoll-sett (PPS): En undergruppe av forsøkspersoner definert innenfor FAS, inkludert pasienter som har opplevd en PFS-hendelse eller har minst én evaluerbar post-baseline tumorvurdering, og ekskluderer de med større protokollavvik som vurderes å ha en betydelig innvirkning på studieresultatene.
• Immunogenisitetsanalysesett (ADAS): Alle pasienter som mottar minst én dose av undersøkelseslegemiddelet og har minst én post-baseline immunogenisitetsvurdering under studien.
• Evaluerbar populasjonssett (EPS): Pasienter i FAS som har minst én evaluerbar post-baseline tumorvurdering.
• Farmakokinetisk konsentrasjonssett (PKCS): Alle forsøkspersoner som mottok minst én dose av studiebehandlingen, har minst én målbark legemiddelkonsentrasjon på protokoll-spesifiserte PK-prøvetakingstidspunkt, og ikke har større protokollavvik som kan påvirke PK-evaluering betydelig.

• Farmakokinetisk parametersett (PKPS): Alle forsøkspersoner som mottar minst én dose studiebehandling og har minst én gyldig PK-parameter. Hvis en forsøksperson opplever en hendelse som har en betydelig innvirkning på PK-parameterevaluering, kan forsøkspersonen bli ekskludert fra PKPS før databaselås (DBL) etter diskusjon av studiegruppen. Hendelser som kan ha betydelig innvirkning på PK-parameterevaluering inkluderer generelt:

  1. Manglende oppfyllelse av inklusjonskriterier og/eller oppfyllelse av eksklusjonskriterier, der forskeren vurderer at dette kan påvirke PK-parameterevalueringresultater;
  2. En før-dose legemiddelkonsentrasjon før første administrering av studielegemiddelet som ikke er null og overstiger 5% av Cmax;
  3. Tidlig uttrekning fra studien uten å fullføre PK-blodprøveinnsamling;
  4. Bruk av forbudte samtidige medikamenter som, etter forskerens skjønn, kan påvirke PK-parameterevaluering.
  5. Andre hendelser som forskeren anser å ha en betydelig innvirkning på PK-parameterevaluering.

Før databaselås vil de endelige statistiske analysedatasettene bli felles bestemt på et datagjennomgangsmøte av hovedforskeren, sponsoren og statistikeren.

Generelle prinsipper Statistiske analyser av sikkerhet, effektivitet og andre endepunkter vil bli utført ved bruk av SAS®-programvare (versjon 9.4 eller senere). Mer detaljerte statistiske analysemetoder vil bli beskrevet i den statistiske analyseplanen (SAP).

Datasammendrag vil inkludere antall og prosentandel av pasienter for kategoriske variabler og antall pasienter, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum for kontinuerlige variabler. Variabler samlet over besøk vil bli oppsummert per besøk. Hvor kontinuerlige variabler er samlet over besøk, vil en intra-pasient endring bli beregnet per besøk som post-baseline måling minus baseline-måling.

Pasientdisposisjon Pasientdisposisjon vil bli tabellert og vil inkludere antall screenede pasienter (som har signert informert samtykke), antall pasienter i hver studiepopulasjon for analyse, antall pasienter som avbrøt studiebehandlingen og årsakene til avbrudd, antall pasienter som trakk seg fra studien og årsakene til uttrekning, og antall pasienter som deltok i hvert studiebesøk.

Demografi og baseline-karakteristikker, kreft- og medisinsk/kirurgisk historie, og tidligere og samtidige medikamenter. Demografi, baseline-karakteristikker (inkludert røykehistorie), og kreft- og medisinsk/kirurgisk historieinformasjon vil bli oppsummert ved bruk av beskrivende statistikk.

Baseline vil bli definert som den siste målingen oppnådd før første dose av studiebehandling, hvis aktuelt.

Medikamenter vil bli kodet ved bruk av WHO Drug Dictionary (mars 2019 eller senere). Tidligere medikamenter er definert som de med en start- og sluttdato før første dose av studiebehandling. Samtidige medikamenter er definert som de som startet på eller etter datoen for første dose av studiebehandling, eller ble startet før datoen for første dose av studiebehandling og var pågående på datoen for første dose av studiebehandling. Sammendrag vil bli presentert etter Anatomical Therapeutic Chemical nivå 2-term og foretrukket term. Effektivitetsanalyser Primære og sekundære effektivitetsendepunktanalyser vil primært være basert på FAS- og EPS-populasjonen med tilsvarende analyser også gitt for PPS-populasjonen. De primære effektivitetsendepunktene inkluderer progresjonsfri overlevelse (PFS) og tid til progresjon (TTP), som bestemt av forskeren i henhold til RECIST v1.1 og iRECIST-kriterier.

Kaplan-Meier-metoder vil bli brukt til å beskrive PFS og TTP, inkludert generering av overlevelseskurver og estimering av median overlevelsetid med tilsvarende eksakte 95% konfidensintervaller. Antall og andel pasienter som opplever hendelser vil bli beregnet og presentert sammen med eksakte 95% konfidensintervaller ved bruk av Clopper Pearson-metoden. Håndtering av sensurerte data vil bli definert i detalj i SAP.

Sekundære effektivitetsendepunkter inkluderer klinisk fordelrate (CBR), objektiv responsrate (ORR), livskvalitetspoeng, total overlevelse (OS), responsvarighet og tid til respons. CBR og ORR vil bli analysert ved bruk av samme metoder som de primære effektivitetsendepunktene, og antall og andel pasienter, sammen med eksakte 95% konfidensintervaller (Clopper-Pearson), vil bli presentert ved uke 8, 16 og 24 av behandlingen. For livskvalitetsvurderinger (ED-50 og EORTC QLQ-C30), vil antall og prosentandel av forsøkspersoner hvis poeng er stabile eller forbedret i forhold til baseline ved uke 8, 16 og 24 bli oppsummert. Kaplan-Meier-metoder vil også bli anvendt på OS, responsvarighet og tid til respons, inkludert generering av overlevelseskurver og estimering av median overlevelsetid med 95% konfidensintervaller. Håndtering av sensurerte data vil bli spesifisert i SAP. Logistisk regresjon og Cox proporsjonal fare regresjonsanalyser kan bli utført for å utforske potensielle prediktive faktorer for behandlingsrespons.

Farmakokinetiske analyser:

Farmakokinetiske analyser vil bli utført basert på PKCS- og PKPS-populasjonene. Plasmamedikamentkonsentrasjonsdata vil bli listet og oppsummert beskrivende i henhold til protokoll-spesifiserte prøvetakingstidspunkt, og konsentrasjon-tid-kurver vil bli generert. For hver PK-evaluerbar forsøksperson vil konsentrasjonsverdier ved hvert PK-prøvetakingstidspunkt bli listet. PK-parametere som skal analyseres inkluderer maksimum konsentrasjon (Cmax), tid til maksimum konsentrasjon (Tmax) og terminal eliminasjonshalveringstid (T½), blant andre. Basert på PKPS-populasjonen vil PK-parametere bli listet og oppsummert beskrivende i henhold til protokoll-definerte prøvetakingstidspunkt. En populasjonsfarmakokinetisk modell vil bli utviklet ved bruk av ikke-lineær blandede effekter modellering (NONMEM), og individuelle PK-parametere vil bli estimert.

Immunogenisitetsanalyse Immunogenisitetsanalyser vil bli utført basert på ADAS-populasjonen. Spesifikke IgG-antistoff og nøytraliserende antistoffdata ved hvert blodprøvetakingstidspunkt vil bli listet og oppsummert beskrivende. Resultater vil inkludere antall og prosentandel av forsøkspersoner som er ADA-positive ved baseline, antall og prosentandel av forsøkspersoner som har minst ett ADA-positive resultat når som helst etter første dosering, antall og prosentandel av forsøkspersoner med behandlingsindusert ADA-positivitet, og antall og prosentandel av forsøkspersoner med behandlingsforsterket ADA-positivitet.

Sikkerhetsanalyse:

Bivirkninger vil bli klassifisert i henhold til CTCAE v5 eller den nyeste versjonen. Behandlingsfremkallende bivirkninger (TEAEs), behandlingsrelaterte TRAEs, alvorlige TEAEs, TEAE av grad 2 eller høyere, TEAEs som fører til død, TEAEs som fører til behandlingsavbrudd og TEAEs som fører til doseendring vil bli oppsummert etter systemorganklasse og foretrukket term, inkludert antall hendelser, antall forsøkspersoner og insidensrater. Kliniske laboratoriedata, vitale tegn, fysisk undersøkelse og ECOG vil bli oppsummert beskrivende inkludert baseline-verdier, post-dose verdier og endringer fra baseline. Sikkerhetsanalyse vil bli utført ved bruk av sikkerhetssett-populasjonen.