고형 종양 환자를 대상으로 한 PRL3-Zumab의 2상 임상시험 (China Phase II)

효능:

효능 평가는 연구자에 의해 RECIST 1.1 및 iRECIST 기준을 사용하여 수행됩니다(그림 12). 종양 평가는 기준선(14일 이내)에서 사이클 1, 1일차(C1D1) 이전 및 연구 치료 시작 1일차부터 조영증강 컴퓨터단층촬영(CT) 스캔을 사용하여 치료 시작 1일차부터 매 56일마다 수행됩니다. 환자가 CT 스캔에 적합하지 않은 경우 자기공명영상이 사용될 수 있습니다.

연구 기간 동안 동일한 영상 기법이 사용됩니다.

안전성:

환자 안전성은 신체 검사, 활력 징후(혈압[수축기 및 이완기], 심박수, 호흡수, 체온), 임상 검사실 검사(혈액학, 임상 화학, 응고) 및 CTCAE v5 기준에 따른 이상반응을 기반으로 평가됩니다. 환자 안전성은 각 사이클 동안 지속적으로 평가됩니다.

약동학:

광범위 채혈군(N=10)에서 약동학 분석을 위한 혈액 샘플은 C1D1(투여 전, 주입 종료 시, 주입 후 2시간 및 6시간), C1D2(주입 후 24시간), C1D6(주입 후 120시간), C1D10(주입 후 216시간), C1D15(투여 전), C2D1(투여 전), C2D15(투여 전), C3D1(투여 전), C3D15(투여 전, 주입 종료 시, 주입 후 2시간 및 6시간), C3D16(주입 후 24시간), C3D20(주입 후 120시간), C3D24(주입 후 216시간), C4D1(투여 전), C5D1(투여 전), C6D1(투여 전) 및 치료 종료 시 채취됩니다.

희소 채혈군에서 약동학 분석을 위한 혈액 샘플은 C1D1(투여 전 및 주입 종료 시), C1D15(투여 전), C2D1(투여 전 및 주입 종료 시), C3D1(투여 전 및 주입 종료 시) 및 치료 종료 시 채취됩니다.

(ADA 연구를 위해 30명 이상의 환자로부터 충분한 샘플을 확보했으므로, 환자가 우리의 항체 약물에 대한 더 나은 면역 반응을 보일 수 있도록 채혈량을 줄이고자 합니다).

면역원성:

항약물 항체(ADA) 평가를 위한 혈액 샘플은 사이클 1 1일차 주입 전 및 사이클 2, 4, 6 주입 전에 채취됩니다. 이후, 환자가 치료를 계속하는 경우 3개월마다 샘플이 채취됩니다. ADA 양성으로 확인된 환자의 경우 중화 항체 평가가 수행됩니다.

삶의 질 평가 EQ-5D 및 EORTC-QLQ-C30 설문지 점수는 선별 시 및 연구 기간 동안 C1부터 C4까지는 매 2사이클(8주 ± 2일)마다, 나머지 예정된 방문에서는 8주 ±7일마다 획득됩니다.

연구 기간:

계획된 치료 기간은 환자가 중단 기준을 충족할 때까지입니다. 또한, 연구에는 21일간의 환자 등록 기간과 연구 치료 마지막 투여 후 30일 후의 안전성 추적을 위한 연구 종료 방문 및 치료 완료 또는 연구 중단 후 3개월마다 데이터 차단 시점까지 생존 추적 평가가 포함됩니다.

치료별 사이클 기간:

하나의 치료 사이클은 28일(4주: 2주마다 2회 주입)입니다.

치료 기간:

PRL3-zumab은 질병 진행(RECIST 1.1 및 iRECIST 또는 임상 기준), 견딜 수 없는 독성 또는 동의 철회 시까지 투여됩니다.

추적 기간:

모든 대상자는 치료 종료 시점부터 데이터 차단 시점(마지막 대상자 등록 후 24주)까지 추적됩니다. 추적 기간은 안전성 추적과 생존 추적 두 단계로 구성됩니다.

안전성 추적 방문은 치료 중단 후 30 ± 7일 또는 새로운 항종양 치료 시작 전 중 먼저 발생하는 시점에 이루어집니다. 이 방문 동안 대상자는 연구 현장으로 돌아와 안전성 평가를 받으며, 치료 중단 후 30일 이내에 발생한 이상반응 및 병용 약물 및 치료가 기록됩니다. 생존 추적은 치료 종료 후 3개월마다, 일반적으로 전화 또는 기타 적절한 수단을 통해 수행되어 추적 기간 동안의 생존 상태 및 받은 새로운 항종양 치료에 대한 정보를 수집합니다.

통계적 고려사항:

표본 크기 결정 이 연구는 탐색적 시험이며 특정 통계적 가설을 기반으로 표본 크기 추정을 수행하지 않습니다. 총 50명의 대상자가 등록될 계획이며, 약 30명의 평가 가능한 대상자가 3개 시점(연구용 약물 >4회, >8회, >12회 투여)에서 무진행 생존기간 및 진행까지의 시간 평가에 사용 가능할 것으로 예상됩니다.

4회 이상 투여받지 않았거나 기준선 후 평가 가능한 종양 평가를 최소한 한 번도 받지 않은 환자는 대체됩니다.

분석 집단

주요 분석 집단은 다음과 같이 정의됩니다:

• 안전성 집단(SS): 연구 치료를 최소 한 번 이상 투여받은 모든 환자.
• 전체 분석 집단(FAS): 기준선에서 RECIST v1.1 및 iRECIST 기준에 따라 측정 가능한 병변이 있고 연구 치료를 최소 한 번 이상 투여받은 모든 환자.
• 프로토콜 준수 집단(PPS): FAS 내에 정의된 하위 집단으로, 무진행 생존기간 사건을 경험했거나 기준선 후 평가 가능한 종양 평가를 최소한 한 번 이상 받은 환자를 포함하며, 연구 결과에 중대한 영향을 미치는 것으로 판단되는 주요 프로토콜 위반 환자는 제외됩니다.
• 면역원성 분석 집단(ADAS): 연구용 약물을 최소 한 번 이상 투여받고 연구 기간 동안 기준선 후 면역원성 평가를 최소한 한 번 이상 받은 모든 환자.
• 평가 가능 집단(EPS): 기준선 후 평가 가능한 종양 평가를 최소한 한 번 이상 받은 FAS 내 환자.
• 약동학 농도 집단(PKCS): 연구 치료를 최소 한 번 이상 투여받고, 프로토콜에서 지정한 약동학 채혈 시점에서 최소한 한 번 이상 측정 가능한 약물 농도를 가지며, 약동학 평가에 중대한 영향을 미칠 수 있는 주요 프로토콜 위반이 없는 모든 대상자.

• 약동학 파라미터 집단(PKPS): 연구 치료를 최소 한 번 이상 투여받고 최소한 하나의 유효한 약동학 파라미터를 가진 모든 대상자. 대상자가 약동학 파라미터 평가에 중대한 영향을 미치는 사건을 경험한 경우, 연구팀의 논의 후 데이터베이스 잠금(DBL) 전에 PKPS에서 제외될 수 있습니다. 약동학 파라미터 평가에 중대한 영향을 미칠 수 있는 사건은 일반적으로 다음을 포함합니다:

  1. 포함 기준을 충족하지 못하고/또는 배제 기준을 충족하여 연구자가 이로 인해 약동학 파라미터 평가 결과에 영향을 미칠 수 있다고 판단하는 경우;
  2. 연구 약물 첫 투여 전 투여 전 약물 농도가 0이 아니고 Cmax의 5%를 초과하는 경우;
  3. 약동학 혈액 샘플 채집을 완료하지 못하고 연구에서 조기 철회한 경우;
  4. 연구자의 판단에 따라 약동학 파라미터 평가에 영향을 미칠 수 있는 금지된 병용 약물 사용.
  5. 연구자가 약동학 파라미터 평가에 중대한 영향을 미친다고 판단하는 기타 사건.

데이터베이스 잠금 전, 최종 통계 분석 데이터셋은 책임연구자, 후원자 및 통계학자가 참석하는 데이터 검토 회의에서 공동으로 결정됩니다.

일반 원칙 안전성, 효능 및 기타 종점에 대한 통계 분석은 SAS® 소프트웨어(버전 9.4 이상)를 사용하여 수행됩니다. 보다 상세한 통계 분석 방법은 통계 분석 계획서(SAP)에 기술됩니다.

데이터 요약에는 범주형 변수에 대한 환자 수 및 백분율, 연속 변수에 대한 환자 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 최소값 및 최대값이 포함됩니다. 방문별로 수집된 변수는 방문별로 요약됩니다. 연속 변수가 방문별로 수집되는 경우, 방문별 환자 내 변화는 기준선 후 측정값에서 기준선 측정값을 뺀 값으로 계산됩니다.

환자 배치 환자 배치는 표로 작성되며, 선별된 환자(동의서에 서명한) 수, 분석을 위한 각 연구 집단의 환자 수, 연구 치료를 중단한 환자 수 및 중단 이유, 연구에서 철회한 환자 수 및 철회 이유, 각 연구 방문에 참여한 환자 수가 포함됩니다.

인구통계학적 특성 및 기준선 특성, 암 및 의료/수술력, 이전 및 병용 약물. 인구통계학적 특성, 기준선 특성(흡연력 포함), 암 및 의료/수술력 정보는 기술 통계를 사용하여 요약됩니다.

기준선은 적용 가능한 경우 연구 치료 첫 투여 전 획득한 마지막 측정값으로 정의됩니다.

약물은 WHO 약물 사전(2019년 3월 또는 이후 버전)을 사용하여 코딩됩니다. 이전 약물은 연구 치료 첫 투여 전 시작 및 종료 날짜가 있는 것으로 정의됩니다. 병용 약물은 연구 치료 첫 투여 날짜 또는 그 이후에 시작되었거나, 연구 치료 첫 투여 날짜 이전에 시작되어 연구 치료 첫 투여 날짜에 진행 중인 것으로 정의됩니다. 요약은 해부학적 치료 화학 2단계 용어 및 선호 용어별로 제시됩니다. 효능 분석 주요 및 부차적 효능 종점 분석은 주로 FAS 및 EPS 집단을 기반으로 하며, PPS 집단에 대해서도 해당 분석이 제공됩니다. 주요 효능 종점에는 연구자에 의해 RECIST v1.1 및 iRECIST 기준에 따라 결정된 무진행 생존기간(PFS) 및 진행까지의 시간(TTP)이 포함됩니다.

Kaplan-Meier 방법을 사용하여 PFS 및 TTP를 기술하며, 생존 곡선 생성 및 중앙값 생존 시간 추정과 함께 정확한 95% 신뢰구간을 포함합니다. 사건을 경험한 환자의 수와 비율이 계산되어 Clopper-Pearson 방법을 사용한 정확한 95% 신뢰구간과 함께 제시됩니다. 중도 절단된 데이터 처리에 대한 세부 사항은 SAP에 정의됩니다.

부차적 효능 종점에는 임상적 이점률(CBR), 객관적 반응률(ORR), 삶의 질 점수, 전체 생존기간(OS), 반응 지속 기간 및 반응까지의 시간이 포함됩니다. CBR 및 ORR은 주요 효능 종점과 동일한 방법으로 분석되며, 환자 수와 비율이 정확한 95% 신뢰구간(Clopper-Pearson)과 함께 치료 8주, 16주, 24주 시점에 제시됩니다. 삶의 질 평가(ED-50 및 EORTC QLQ-C30)의 경우, 8주, 16주, 24주 시점에서 기준선 대비 점수가 안정적이거나 개선된 대상자의 수와 백분율이 요약됩니다. Kaplan-Meier 방법은 OS, 반응 지속 기간 및 반응까지의 시간에도 적용되며, 생존 곡선 생성 및 95% 신뢰구간을 포함한 중앙값 생존 시간 추정을 포함합니다. 중도 절단된 데이터 처리에 대한 세부 사항은 SAP에 명시됩니다. 로지스틱 회귀 분석 및 콕스 비례 위험 회귀 분석이 치료 반응에 대한 잠재적 예측 인자를 탐색하기 위해 수행될 수 있습니다.

약동학 분석:

약동학 분석은 PKCS 및 PKPS 집단을 기반으로 수행됩니다. 혈장 약물 농도 데이터는 프로토콜에서 지정한 채혈 시점에 따라 나열되고 기술적으로 요약되며, 농도-시간 곡선이 생성됩니다. 각 약동학 평가 가능 대상자에 대해, 각 약동학 채혈 시점의 농도 값이 나열됩니다. 분석될 약동학 파라미터에는 최대 농도(Cmax), 최대 농도 도달 시간(Tmax), 말기 제거 반감기(T½) 등이 포함됩니다. PKPS 집단을 기반으로, 약동학 파라미터는 프로토콜에서 정의한 채혈 시점에 따라 나열되고 기술적으로 요약됩니다. 인구 약동학 모델은 비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM)을 사용하여 개발되고, 개별 약동학 파라미터가 추정됩니다.

면역원성 분석 면역원성 분석은 ADAS 집단을 기반으로 수행됩니다. 각 혈액 채혈 시점에서의 특정 IgG 항체 및 중화 항체 데이터가 나열되고 기술적으로 요약됩니다. 결과에는 기준선에서 ADA 양성인 대상자의 수와 백분율, 첫 투여 후 언제든지 최소 한 번 이상 ADA 양성 결과를 보인 대상자의 수와 백분율, 치료 유도 ADA 양성 대상자의 수와 백분율, 치료 촉진 ADA 양성 대상자의 수와 백분율이 포함됩니다.

안전성 분석:

이상반응은 CTCAE v5 또는 최신 버전에 따라 분류됩니다. 치료 중 발생 이상반응(TEAE), 치료 관련 TEAE, 중대한 TEAE, 2등급 이상 TEAE, 사망으로 이어진 TEAE, 치료 중단으로 이어진 TEAE, 용량 변경으로 이어진 TEAE는 시스템 장기 분류 및 선호 용어별로 요약되며, 사건 수, 대상자 수 및 발생률을 포함합니다. 임상 검사실 데이터, 활력 징후, 신체 검사 및 ECOG는 기준선 값, 투여 후 값 및 기준선 대비 변화를 포함하여 기술적으로 요약됩니다. 안전성 분석은 안전성 집단을 사용하여 수행됩니다.