Phase-II-Studie von PRL3-Zumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (China Phase II)

Wirksamkeit:

Die Wirksamkeitsbeurteilung erfolgt durch den Prüfarzt nach RECIST 1.1- und iRECIST-Kriterien (Abbildung 12). Die Tumorbewertung erfolgt vor Beginn von Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) als Basiswert (innerhalb von 14 Tagen) und danach alle 56 Kalendertage ab Tag 1 der Behandlung mittels kontrastmittelverstärkter Computertomographie (CT), beginnend am Tag 1 der Studienbehandlung. Magnetresonanztomographie kann eingesetzt werden, wenn der Patient für eine CT-Untersuchung nicht geeignet ist.

Während der gesamten Studienperiode wird dieselbe Bildgebungsmodalität verwendet.

Sicherheit:

Die Patientensicherheit wird auf der Grundlage von körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen (Blutdruck [systolisch und diastolisch], Herzfrequenz, Atemfrequenz und Temperatur), klinischen Laboruntersuchungen (Hämatologie, klinische Chemie, Gerinnung) und unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v5 bewertet. Die Patientensicherheit wird während jedes Zyklus kontinuierlich beurteilt.

Pharmakokinetik:

Blutproben für die PK-Analyse in der Gruppe mit umfangreicher Probenentnahme (N=10) werden an C1D1 (vor der Dosis, Ende der Infusion sowie 2 und 6 Stunden nach der Infusion), C1D2 (24 Stunden nach der Infusion), C1D6 (120 Stunden nach der Infusion), C1D10 (216 Stunden nach der Infusion), C1D15 (vor der Dosis), C2D1 (vor der Dosis), C2D15 (vor der Dosis), C3D1 (vor der Dosis), C3D15 (vor der Dosis, Ende der Infusion sowie 2 und 6 Stunden nach der Infusion), D3D16 (24 Stunden nach der Infusion), C3D20 (120 Stunden nach der Infusion), C3D24 (216 Stunden nach der Infusion), C4D1 (vor der Dosis), C5D1 (vor der Dosis), C6D1 (vor der Dosis) und zum Ende der Behandlung entnommen.

Blutproben für die PK-Analyse in der Gruppe mit spärlicher Probenentnahme werden an C1D1 (vor der Dosis und Ende der Infusion), C1D15 (vor der Dosis), C2D1 (vor der Dosis und Ende der Infusion), C3D1 (vor der Dosis und Ende der Infusion) und zum Ende der Behandlung entnommen.

(Wir verfügen über ausreichend Proben von >30 Patienten für die ADA-Studie, daher möchten wir die Blutentnahme bei Patienten reduzieren, um ein besseres Immunsystem für die Reaktion auf unser Antikörpermedikament zu ermöglichen).

Immunogenität:

Blutproben für die Bewertung von Antidrogenantikörpern (ADA) werden vor der Infusion an Zyklus 1 Tag 1 sowie vor der Infusion an Zyklus 2, 4 und 6 entnommen. Danach werden, wenn der Patient weiterhin behandelt wird, alle drei Monate Proben entnommen. Bei Patienten, die positiv auf ADA getestet werden, werden Neutralisationsantikörperbewertungen durchgeführt.

Die Lebensqualitätsbewertung mit EQ-5D- und EORTC-QLQ-C30-Fragebogenscores erfolgt beim Screening und alle 2 Zyklen (8 Wochen ± 2 Tage für C1 bis C4 und 8 Wochen ± 7 Tage für die restlichen geplanten Besuche) während der Studiendauer.

STUDIENDAUER:

Die geplante Behandlungsdauer dauert an, bis der Patient die Abbruchkriterien erfüllt. Zusätzlich umfasst die Studie eine Patientenrekrutierungsphase von 21 Tagen sowie einen EOS-Besuch zur Sicherheitsnachbeobachtung 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und Überlebensnachbeobachtungsbewertungen alle drei Monate nach Behandlungsabschluss oder Studienabbruch bis zum Datenstichtag.

ZYKLUSDAUER PRO BEHANDLUNG:

Ein Behandlungszyklus dauert 28 Tage (4 Wochen: 2 Infusionen im Abstand von 2 Wochen).

BEHANDLUNGSPERIODE:

PRL3-zumab wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung (RECIST 1.1 und iRECIST oder klinische Kriterien), unerträglicher Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht.

NACHBEOBACHTUNGSPERIODE:

Alle Probanden werden vom Ende der Behandlung bis zum Datenstichtag (24 Wochen nach Einschluss des letzten Probanden) nachbeobachtet. Die Nachbeobachtungsperiode besteht aus zwei Phasen: Sicherheitsnachbeobachtung und Überlebensnachbeobachtung.

Der Sicherheitsnachbeobachtungsbesuch erfolgt 30 ± 7 Tage nach Behandlungsabbruch oder vor Beginn einer neuen antitumoralen Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt. Während dieses Besuchs kehrt der Proband zur Studienstelle zurück, um Sicherheitsbewertungen durchzuführen, und unerwünschte Ereignisse sowie Begleitmedikationen und -therapien, die innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsabbruch auftreten, werden aufgezeichnet. Die Überlebensnachbeobachtung erfolgt alle drei Monate nach Ende der Behandlung, typischerweise telefonisch oder auf andere geeignete Weise, um Informationen zum Überlebensstatus und zu neuen antitumoralen Therapien während der Nachbeobachtungsperiode zu sammeln.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN:

Stichprobenumfangsbestimmung Diese Studie ist eine explorative Studie und führt keine Stichprobenumfangsberechnung basierend auf einer spezifischen statistischen Hypothese durch. Insgesamt sind 50 Probanden geplant, und es wird erwartet, dass etwa 30 auswertbare Probanden für die PFS- und TTP-Bewertung an 3 Zeitpunkten (>4, >8, >12 Dosen des Prüfpräparats) verfügbar sein werden.

Patienten, die nicht >4 Dosen erhalten oder die keine mindestens eine auswertbare postbasale Tumorbewertung haben, werden ersetzt.

Analysenpopulationen

Primäre Analysenpopulationen werden wie folgt definiert:

• Sicherheitspopulation (SS): Alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten.
• Vollanalysepopulation (FAS): Alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten und nach RECIST v1.1- und iRECIST-Kriterien messbare Läsionen zum Basiszeitpunkt aufweisen.
• Per-Protokoll-Population (PPS): Eine Teilmenge der Probanden innerhalb der FAS, einschließlich Patienten, die ein PFS-Ereignis erlebt haben oder mindestens eine auswertbare postbasale Tumorbewertung aufweisen, und unter Ausschluss solcher mit schwerwiegenden Protokollabweichungen, die als erhebliche Auswirkung auf die Studienergebnisse beurteilt werden.
• Immunogenitätsanalysepopulation (ADAS): Alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten und während der Studie mindestens eine postbasale Immunogenitätsbewertung haben.
• Auswertbare Population (EPS): Patienten in der FAS, die mindestens eine auswertbare postbasale Tumorbewertung haben.
• Pharmakokinetische Konzentrationspopulation (PKCS): Alle Probanden, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten haben, mindestens eine messbare Arzneimittelkonzentration an protokollspezifischen PK-Entnahmezeitpunkten aufweisen und keine schwerwiegenden Protokollabweichungen haben, die die PK-Bewertung erheblich beeinflussen könnten.

• Pharmakokinetische Parameterpopulation (PKPS): Alle Probanden, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten und mindestens einen gültigen PK-Parameter haben. Wenn ein Proband ein Ereignis erlebt, das eine erhebliche Auswirkung auf die PK-Parameterbewertung hat, kann der Proband nach Diskussion durch das Studienteam vor dem Datenbanksperrtermin (DBL) von der PKPS ausgeschlossen werden. Ereignisse, die eine erhebliche Auswirkung auf die PK-Parameterbewertung haben können, umfassen im Allgemeinen:

  1. Nichterfüllung der Einschlusskriterien und/oder Erfüllung der Ausschlusskriterien, wobei der Prüfarzt dies als mögliche Beeinflussung der PK-Parameterbewertungsergebnisse ansieht;
  2. Eine vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats gemessene Arzneimittelkonzentration, die nicht null ist und 5 % von Cmax überschreitet;
  3. Frühzeitiger Studienabbruch ohne Abschluss der PK-Blutprobenentnahme;
  4. Verwendung verbotener Begleitmedikationen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die PK-Parameterbewertung beeinflussen könnten.
  5. Andere Ereignisse, die vom Prüfarzt als erhebliche Auswirkung auf die PK-Parameterbewertung angesehen werden.

Vor dem Datenbanksperrtermin werden die endgültigen statistischen Analysedatensätze auf einer Datenprüfungssitzung gemeinsam vom Hauptprüfarzt, dem Sponsor und dem Statistiker festgelegt.

Allgemeine Grundsätze Statistische Analysen von Sicherheit, Wirksamkeit und anderen Endpunkten werden mit SAS®-Software (Version 9.4 oder höher) durchgeführt. Detailliertere statistische Analysemethoden werden im Statistischen Analyseplan (SAP) beschrieben.

Datenzusammenfassungen umfassen Anzahl und Prozentsatz der Patienten für kategoriale Variablen sowie Anzahl der Patienten, Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum für kontinuierliche Variablen. Über Besuche erhobene Variablen werden nach Besuch zusammengefasst. Wenn kontinuierliche Variablen über Besuche erhoben werden, wird eine Änderung innerhalb des Patienten pro Besuch als postbasale Messung minus Basismessung berechnet.

Patientendisposition Die Patientendisposition wird tabellarisch dargestellt und umfasst die Anzahl gescreenter Patienten (die eine informierte Einwilligung unterschrieben haben), die Anzahl der Patienten in jeder Studienpopulation für die Analyse, die Anzahl der Patienten, die die Studienbehandlung abgebrochen haben, und die Gründe für den Abbruch, die Anzahl der Patienten, die aus der Studie ausgeschieden sind, und die Gründe für den Austritt, sowie die Anzahl der Patienten, die an jedem Studienbesuch teilgenommen haben.

Demografie und Basismerkmale, Krebs- und medizinische/chirurgische Anamnese sowie vorherige und begleitende Medikationen. Demografie, Basismerkmale (einschließlich Raucheranamnese) sowie Krebs- und medizinische/chirurgische Anamneseinformationen werden mit deskriptiver Statistik zusammengefasst.

Der Basiszeitpunkt wird, falls zutreffend, als letzte vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhaltene Messung definiert.

Medikationen werden mit dem WHO Drug Dictionary (März 2019 oder später) kodiert. Vorherige Medikationen sind solche mit einem Start- und Enddatum vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Begleitende Medikationen sind solche, die am oder nach dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurden oder vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurden und zum Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung noch andauerten. Zusammenfassungen werden nach Anatomical Therapeutic Chemical Level 2-Term und bevorzugtem Term präsentiert. Wirksamkeitsanalysen Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunktanalysen basieren hauptsächlich auf der FAS- und EPS-Population, mit entsprechenden Analysen auch für die PPS-Population. Die primären Wirksamkeitsendpunkte umfassen progressionsfreies Überleben (PFS) und Zeit bis zur Progression (TTP), wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1- und iRECIST-Kriterien bestimmt.

Kaplan-Meier-Methoden werden zur Beschreibung von PFS und TTP verwendet, einschließlich der Erstellung von Überlebenskurven und Schätzung der medianen Überlebenszeit mit entsprechenden exakten 95%-Konfidenzintervallen. Die Anzahl und der Anteil der Patienten, die Ereignisse erleben, werden berechnet und zusammen mit exakten 95%-Konfidenzintervallen nach der Clopper-Pearson-Methode dargestellt. Die Handhabung zensierter Daten wird im SAP detailliert definiert.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassen klinische Nutzenrate (CBR), objektive Ansprechrate (ORR), Lebensqualitätsscores, Gesamtüberleben (OS), Ansprechdauer und Zeit bis zum Ansprechen. CBR und ORR werden mit denselben Methoden wie die primären Wirksamkeitsendpunkte analysiert, und die Anzahl und der Anteil der Patienten, zusammen mit exakten 95%-Konfidenzintervallen (Clopper-Pearson), werden in Woche 8, 16 und 24 der Behandlung dargestellt. Für Lebensqualitätsbewertungen (ED-50 und EORTC QLQ-C30) werden die Anzahl und der Prozentsatz der Probanden, deren Scores in Woche 8, 16 und 24 stabil oder verbessert im Vergleich zum Basiszeitpunkt sind, zusammengefasst. Kaplan-Meier-Methoden werden auch auf OS, Ansprechdauer und Zeit bis zum Ansprechen angewendet, einschließlich der Erstellung von Überlebenskurven und Schätzung der medianen Überlebenszeit mit 95%-Konfidenzintervallen. Die Handhabung zensierter Daten wird im SAP spezifiziert. Logistische Regression und Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalysen können durchgeführt werden, um potenzielle prädiktive Faktoren für das Therapieansprechen zu explorieren.

Pharmakokinetische Analysen:

Pharmakokinetische Analysen basieren auf der PKCS- und PKPS-Population. Plasma-Arzneimittelkonzentrationsdaten werden aufgelistet und deskriptiv nach protokollspezifischen Entnahmezeitpunkten zusammengefasst, und Konzentrations-Zeit-Kurven werden erstellt. Für jeden PK-auswertbaren Probanden werden Konzentrationswerte an jedem PK-Entnahmezeitpunkt aufgelistet. Zu analysierende PK-Parameter umfassen maximale Konzentration (Cmax), Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) und terminale Eliminationshalbwertszeit (T½), unter anderem. Basierend auf der PKPS-Population werden PK-Parameter aufgelistet und deskriptiv nach protokollfestgelegten Entnahmezeitpunkten zusammengefasst. Ein populationspharmakokinetisches Modell wird mit nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung (NONMEM) entwickelt, und individuelle PK-Parameter werden geschätzt.

Immunogenitätsanalyse Immunogenitätsanalysen basieren auf der ADAS-Population. Spezifische IgG-Antikörper- und Neutralisationsantikörperdaten an jedem Blutentnahmezeitpunkt werden aufgelistet und deskriptiv zusammengefasst. Ergebnisse umfassen die Anzahl und den Prozentsatz der Probanden, die zum Basiszeitpunkt ADA-positiv sind, die Anzahl und den Prozentsatz der Probanden, die mindestens ein ADA-positives Ergebnis zu irgendeinem Zeitpunkt nach der ersten Dosierung haben, die Anzahl und den Prozentsatz der Probanden mit behandlungsinduzierter ADA-Positivität und die Anzahl und den Prozentsatz der Probanden mit behandlungsverstärkter ADA-Positivität.

Sicherheitsanalyse:

Unerwünschte Ereignisse (UEs) werden nach CTCAE v5 oder der neuesten Version klassifiziert. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), behandlungsbedingte TRAEs, schwerwiegende TEAEs, TEAEs von Grad 2 oder höher, TEAEs, die zum Tod führen, TEAEs, die zum Behandlungsabbruch führen, und TEAEs, die zur Dosismodifikation führen, werden nach Systemorganklasse und bevorzugtem Term zusammengefasst, einschließlich der Anzahl der Ereignisse, Anzahl der Probanden und Inzidenzraten. Klinische Labordaten, Vitalzeichen, körperliche Untersuchung und ECOG werden deskriptiv zusammengefasst, einschließlich Basiswerte, postdosale Werte und Änderungen vom Basiswert. Die Sicherheitsanalyse wird mit der Sicherheitspopulation durchgeführt.