Fáze II klinické studie PRL3-Zumab u pacientů s pokročilým solidním nádorem (China Phase II)

Účinnost:

Hodnocení účinnosti bude provedeno vyšetřujícím lékařem pomocí kritérií RECIST 1.1 a iRECIST (obrázek 12). Vyhodnocení nádoru bude provedeno výchozí hodnotě (do 14 dnů) před cyklem 1, dnem 1 (C1D1) a každých 56 kalendářních dnů od 1. dne léčby pomocí kontrastem zesílených počítačových tomografických (CT) snímků začínajících 1. dnem studijní léčby. Magnetická rezonance může být použita, pokud pacient není způsobilý pro CT vyšetření.

Během celého studijního období bude použit stejný zobrazovací modalita.

Bezpečnost:

Bezpečnost pacienta bude hodnocena na základě fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí (krevní tlak [systolický a diastolický], srdeční frekvence, dechová frekvence a teplota), klinických laboratorních testů (hematologie, klinická chemie, koagulace) a nežádoucích příhod podle CTCAE v5. Bezpečnost pacienta bude hodnocena průběžně během každého cyklu.

Farmakokinetika:

Vzorky krve pro PK analýzu ve skupině s rozsáhlým odběrem (N=10) budou odebrány v C1D1 (před dávkou, na konci infuze a 2 hodiny a 6 hodin po infuzi), C1D2 (24 hodin po infuzi), C1D6 (120 hodin po infuzi), C1D10 (216 hodin po infuzi), C1D15 (před dávkou), C2D1 (před dávkou), C2D15 (před dávkou), C3D1 (před dávkou), C3D15 (před dávkou, na konci infuze a 2 hodiny a 6 hodin po infuzi), C3D16 (24 hodin po infuzi), C3D20 (120 hodin po infuzi), C3D24 (216 hodin po infuzi), C4D1 (před dávkou), C5D1 (před dávkou), C6D1 (před dávkou) a na konci léčby.

Vzorky krve pro PK analýzu ve skupině s řídkým odběrem budou odebrány v C1D1 (před dávkou a na konci infuze), C1D15 (před dávkou), C2D1 (před dávkou a na konci infuze), C3D1 (před dávkou a na konci infuze) a na konci léčby.

(Pro studii ADA máme dostatek vzorků od >30 pacientů, chceme snížit odběry krve pro pacienty, aby měli lepší imunitní systém pro reakci na naše protilátkové léčivo).

Imunogenicita:

Vzorky krve pro hodnocení protilátek proti léčivu (ADA) budou odebrány před infuzí v cyklu 1, den 1 a před infuzí v cyklech 2, 4 a 6. Poté, pokud pacient zůstává na léčbě, budou vzorky odebírány každé tři měsíce. U pacientů, kteří jsou pozitivní na ADA, budou provedena hodnocení neutralizačních protilátek.

Hodnocení kvality života pomocí dotazníků EQ-5D a EORTC-QLQ-C30 bude provedeno při screeningu a každé 2 cykly (8 týdnů ± 2 dny pro C1 až C4 a 8 týdnů ±7 dní pro zbývající naplánované návštěvy) po dobu trvání studie.

DÉLKA STUDIE:

Plánovaná doba léčby je do doby, kdy pacient splní kritéria pro ukončení. Studie navíc zahrnuje období zařazení pacientů 21 dní a návštěvu EOS pro sledování bezpečnosti 30 dní po poslední dávce studijní léčby a hodnocení sledování přežití každé tři měsíce po ukončení léčby nebo ukončení studie, až do data ukončení sběru dat.

Délka cyklu léčby:

Jeden cyklus léčby bude 28 dní (4 týdny: 2 infuze podané každé 2 týdny).

Období léčby:

PRL3-zumab bude podáván do progrese onemocnění (RECIST 1.1 a iRECIST nebo klinická kritéria), nesnesitelné toxicity nebo odvolání souhlasu.

Sledovací období:

Všichni subjekty budou sledováni od ukončení léčby do data ukončení sběru dat (24 týdnů po zařazení posledního subjektu). Sledovací období se skládá ze dvou fází: sledování bezpečnosti a sledování přežití.

Návštěva sledování bezpečnosti proběhne 30 ± 7 dní po ukončení léčby nebo před zahájením nové protinádorové terapie, podle toho, co nastane dříve. Během této návštěvy se subjekt vrátí na studijní místo pro hodnocení bezpečnosti a budou zaznamenány nežádoucí příhody a souběžné léky a terapie vyskytující se do 30 dnů po ukončení léčby. Sledování přežití bude prováděno každé tři měsíce po ukončení léčby, obvykle telefonicky nebo jiným vhodným způsobem, za účelem sběru informací o stavu přežití a jakýchkoli nových protinádorových terapiích přijatých během sledovacího období.

STATISTICKÉ ÚVAHY:

Stanovení velikosti vzorku Tato studie je průzkumná studie a neprovádí odhad velikosti vzorku na základě specifické statistické hypotézy. Plánuje se zařazení celkem 50 subjektů a očekává se, že přibližně 30 hodnotitelných subjektů bude k dispozici pro hodnocení PFS a TTP ve 3 časových bodech (>4, >8, >12 dávek zkoumaného léčiva).

Pacienti, kteří nedostali >4 dávky nebo kteří nemají alespoň jedno hodnotitelné hodnocení nádoru po výchozí hodnotě, budou nahrazeni.

Analytické populace

Primární analytické populace budou definovány následovně:

• Bezpečnostní soubor (SS): Všichni pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku studijní léčby.
• Plný analytický soubor (FAS): Všichni pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku studijní léčby s měřitelnými ložisky na výchozí hodnotě podle kritérií RECIST v1.1 a iRECIST.
• Soubor podle protokolu (PPS): Podskupina subjektů definovaná v rámci FAS, zahrnující pacienty, kteří zažili událost PFS nebo mají alespoň jedno hodnotitelné hodnocení nádoru po výchozí hodnotě, a vylučující ty s významnými odchylkami od protokolu, u kterých se posoudí, že mají významný dopad na výsledky studie.
• Analytický soubor imunogenicity (ADAS): Všichni pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku zkoumaného léčiva a mají alespoň jedno hodnocení imunogenicity po výchozí hodnotě během studie.
• Hodnotitelná populace (EPS): Pacienti v FAS, kteří mají alespoň jedno hodnotitelné hodnocení nádoru po výchozí hodnotě.
• Farmakokinetický soubor koncentrací (PKCS): Všichni subjekty, kteří dostali alespoň jednu dávku studijní léčby, mají alespoň jednu měřitelnou koncentraci léčiva v časových bodech odběru PK specifikovaných protokolem a nemají významné odchylky od protokolu, které by mohly významně ovlivnit hodnocení PK.

• Farmakokinetický soubor parametrů (PKPS): Všichni subjekty, kteří dostali alespoň jednu dávku studijní léčby a mají alespoň jeden platný PK parametr. Pokud subjekt zažije událost, která má významný dopad na hodnocení PK parametrů, může být subjekt po diskusi studijního týmu vyloučen z PKPS před uzamčením databáze (DBL). Události, které mohou mít významný dopad na hodnocení PK parametrů, obecně zahrnují:

  1. Nesplnění kritérií zařazení a/nebo splnění kritérií vyloučení, pokud vyšetřující lékař považuje, že to může ovlivnit výsledky hodnocení PK parametrů;
  2. Předdávková koncentrace léčiva před první podáním studijního léčiva, která není nulová a překračuje 5 % Cmax;
  3. Předčasné ukončení studie bez dokončení odběru vzorků krve pro PK;
  4. Užití zakázaných souběžných léků, které podle posouzení vyšetřujícího lékaře mohou ovlivnit hodnocení PK parametrů.
  5. Jiné události považované vyšetřujícím lékařem za významně ovlivňující hodnocení PK parametrů.

Před uzamčením databáze budou finální statistické analytické datové sady společně určeny na schůzce pro přezkoumání dat hlavním vyšetřovatelem, zadavatelem a statistikem.

Obecné principy Statistické analýzy bezpečnosti, účinnosti a dalších koncových bodů budou provedeny pomocí softwaru SAS® (verze 9.4 nebo novější). Podrobnější metody statistické analýzy budou popsány v plánu statistické analýzy (SAP).

Souhrny dat budou zahrnovat počet a procento pacientů pro kategoriální proměnné a počet pacientů, průměr, směrodatnou odchylku, medián, minimum a maximum pro spojité proměnné. Proměnné sbírané během návštěv budou shrnuty podle návštěvy. Tam, kde jsou spojité proměnné sbírány během návštěv, bude změna u pacienta vypočtena pro každou návštěvu jako měření po výchozí hodnotě minus měření výchozí hodnoty.

Dispozice pacientů Dispozice pacientů bude tabulkována a bude zahrnovat počet screeningovaných pacientů (kteří podepsali informovaný souhlas), počet pacientů v každé studijní populaci pro analýzu, počet pacientů, kteří přerušili studijní léčbu a důvody přerušení, počet pacientů, kteří se z studie odhlásili a důvody odhlášení, a počet pacientů, kteří se účastnili každé studijní návštěvy.

Demografie a výchozí charakteristiky, onkologická a lékařská/chirurgická anamnéza a předchozí a souběžné léky. Demografie, výchozí charakteristiky (včetně kouření) a informace o onkologické a lékařské/chirurgické anamnéze budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky.

Výchozí hodnota bude definována jako poslední měření získané před první dávkou studijní léčby, pokud je to možné.

Léky budou kódovány pomocí WHO Slovníku léčiv (březen 2019 nebo novější). Předchozí léky jsou definovány jako ty, které mají datum zahájení a ukončení před první dávkou studijní léčby. Souběžné léky jsou definovány jako ty, které byly zahájeny v den nebo po dni první dávky studijní léčby, nebo byly zahájeny před datem první dávky studijní léčby a pokračovaly v den první dávky studijní léčby. Souhrny budou prezentovány podle termínu Anatomical Therapeutic Chemical Level 2 a preferovaného termínu. Analýzy účinnosti Primární a sekundární analýzy koncových bodů účinnosti budou primárně založeny na populaci FAS a EPS s odpovídajícími analýzami poskytnutými také pro populaci PPS. Primární koncové body účinnosti zahrnují přežití bez progrese (PFS) a čas do progrese (TTP), jak určil vyšetřující lékař podle kritérií RECIST v1.1 a iRECIST.

Metody Kaplan-Meier budou použity k popisu PFS a TTP, včetně generování křivek přežití a odhadu mediánu doby přežití s odpovídajícími přesnými 95% intervaly spolehlivosti. Počet a podíl pacientů, kteří zažijí události, bude vypočítán a prezentován spolu s přesnými 95% intervaly spolehlivosti pomocí metody Clopper Pearson. Zpracování cenzurovaných dat bude podrobně definováno v SAP.

Sekundární koncové body účinnosti zahrnují míru klinického prospěchu (CBR), míru objektivní odpovědi (ORR), skóre kvality života, celkové přežití (OS), dobu trvání odpovědi a čas do odpovědi. CBR a ORR budou analyzovány pomocí stejných metod jako primární koncové body účinnosti a počet a podíl pacientů, spolu s přesnými 95% intervaly spolehlivosti (Clopper-Pearson), budou prezentovány v 8., 16. a 24. týdnu léčby. Pro hodnocení kvality života (ED-50 a EORTC QLQ-C30) bude shrnut počet a procento subjektů, jejichž skóre je stabilní nebo zlepšené ve srovnání s výchozí hodnotou v 8., 16. a 24. týdnu. Metody Kaplan-Meier budou také aplikovány na OS, dobu trvání odpovědi a čas do odpovědi, včetně generování křivek přežití a odhadu mediánu doby přežití s 95% intervaly spolehlivosti. Zpracování cenzurovaných dat bude specifikováno v SAP. Logistická regrese a Coxova regrese proporcionálních rizik mohou být provedeny k prozkoumání potenciálních prediktivních faktorů pro léčebnou odpověď.

Farmakokinetické analýzy:

Farmakokinetické analýzy budou provedeny na základě populací PKCS a PKPS. Data koncentrací léčiva v plazmě budou uvedena a deskriptivně shrnuta podle časových bodů odběru specifikovaných protokolem a budou generovány křivky koncentrace-čas. Pro každého hodnotitelného subjektu PK budou uvedeny hodnoty koncentrace v každém časovém bodě odběru PK. PK parametry, které budou analyzovány, zahrnují maximální koncentraci (Cmax), čas do maximální koncentrace (Tmax) a poločas eliminace (T½), mezi jinými. Na základě populace PKPS budou PK parametry uvedeny a deskriptivně shrnuty podle časových bodů odběru definovaných protokolem. Bude vyvinut populační farmakokinetický model pomocí nelineárního modelování smíšených efektů (NONMEM) a budou odhadnuty individuální PK parametry.

Analýza imunogenicity Analýzy imunogenicity budou provedeny na základě populace ADAS. Data specifických IgG protilátek a neutralizačních protilátek v každém časovém bodě odběru krve budou uvedena a deskriptivně shrnuta. Výsledky budou zahrnovat počet a procento subjektů, kteří jsou ADA-pozitivní na výchozí hodnotě, počet a procento subjektů, kteří mají alespoň jeden ADA-pozitivní výsledek kdykoli po první dávce, počet a procento subjektů s léčbou indukovanou ADA pozitivitou a počet a procento subjektů s léčbou posílenou ADA pozitivitou.

Analýza bezpečnosti:

Nežádoucí příhody budou klasifikovány podle CTCAE v5 nebo nejnovější verze. Nežádoucí příhody vzniklé během léčby (TEAEs), léčbou související TEAEs, závažné TEAEs, TEAEs stupně 2 nebo vyššího, TEAEs vedoucí k úmrtí, TEAEs vedoucí k ukončení léčby a TEAEs vedoucí k úpravě dávky budou shrnuty podle System Organ Class a Preferred Term, včetně počtu událostí, počtu subjektů a incidencí. Klinická laboratorní data, vitální funkce, fyzikální vyšetření a ECOG budou deskriptivně shrnuty včetně výchozích hodnot, hodnot po dávce a změn oproti výchozí hodnotě. Analýza bezpečnosti bude provedena pomocí populace bezpečnostního souboru.