Ensayo de Fase II de PRL3-Zumab en Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados (China Phase II)

Eficacia:

La evaluación de la eficacia se realizará utilizando los criterios RECIST 1.1 e iRECIST por parte del investigador (Figura 12). La evaluación tumoral se realizará en la línea basal (dentro de los 14 días) antes del Ciclo 1, Día 1 (C1D1) y cada 56 días naturales a partir del Día 1 del tratamiento con tomografías computarizadas (TC) con contraste, comenzando desde el día 1 del tratamiento del estudio. Se puede utilizar resonancia magnética si el paciente no es elegible para una TC.

Se utilizará la misma modalidad de imagen durante todo el período del estudio.

Seguridad:

La seguridad del paciente se evaluará en función del examen físico, los signos vitales (presión arterial [sistólica y diastólica], frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura), las pruebas de laboratorio clínico (hematología, química clínica, coagulación) y los eventos adversos según CTCAE v5. La seguridad del paciente se evaluará de manera continua durante cada ciclo.

Farmacocinética:

Las muestras de sangre para el análisis PK en el grupo de muestreo extenso (N=10) se recogerán en C1D1 (pre-dosis, fin de infusión, y 2 horas y 6 horas post-infusión), C1D2 (24 horas post-infusión), C1D6 (120 horas post-infusión), C1D10 (216 horas post-infusión), C1D15 (pre-dosis), C2D1 (pre-dosis), C2D15 (pre-dosis), C3D1 (pre-dosis), C3D15 (pre-dosis, fin de infusión, y 2 horas y 6 horas post-infusión), D3D16 (24 horas post-infusión), C3D20 (120 horas post-infusión), C3D24 (216 horas post-infusión), C4D1 (pre-dosis), C5D1 (pre-dosis), C6D1 (pre-dosis) y al final del tratamiento.

Las muestras de sangre para el análisis PK en el grupo de muestreo escaso se recogerán en C1D1 (pre-dosis y fin de infusión), C1D15 (pre-dosis), C2D1 (pre-dosis y fin de infusión), C3D1 (pre-dosis y fin de infusión) y al final del tratamiento.

(Tenemos suficientes muestras de >30 pacientes para el estudio ADA, queremos reducir la extracción de sangre para que los pacientes tengan un mejor sistema inmunitario para responder a nuestro fármaco anticuerpo).

Inmunogenicidad:

Las muestras de sangre para la evaluación de anticuerpos anti-fármaco (ADA) se recogerán antes de la infusión en el Ciclo 1 Día 1 y antes de la infusión en los Ciclos 2, 4 y 6. Posteriormente, si el paciente continúa en tratamiento, las muestras se recogerán cada tres meses. Para los pacientes que den positivo en ADA, se realizarán evaluaciones de anticuerpos neutralizantes.

Las puntuaciones de los cuestionarios de calidad de vida EQ-5D y EORTC-QLQ-C30 se obtendrán en el Cribado y cada 2 ciclos (8 semanas ± 2 días para C1 a C4 y 8 semanas ±7 días para el resto de las visitas programadas) durante la duración del estudio.

DURACIÓN DEL ESTUDIO:

La duración planificada del tratamiento es hasta que el paciente cumpla los criterios de discontinuación. Además, el estudio incluye un período de inscripción de pacientes de 21 días y una visita de EOS para seguimiento de seguridad 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y evaluaciones de seguimiento de supervivencia cada tres meses después de la finalización del tratamiento o la discontinuación del estudio, hasta la fecha de corte de datos.

Período de Ciclo por Tratamiento:

Un ciclo de tratamiento será de 28 días (4 semanas: 2 infusiones administradas cada 2 semanas).

Período de Tratamiento:

PRL3-zumab se administrará hasta la progresión de la enfermedad (RECIST 1.1 e iRECIST o criterios clínicos), toxicidad intolerable o retirada del consentimiento.

Período de Seguimiento:

Todos los sujetos serán seguidos desde el final del tratamiento hasta la fecha de corte de datos (24 semanas después de la inscripción del último sujeto). El período de seguimiento consta de dos fases: seguimiento de seguridad y seguimiento de supervivencia.

La visita de seguimiento de seguridad ocurrirá 30 ± 7 días después de la discontinuación del tratamiento o antes del inicio de una nueva terapia antitumoral, lo que ocurra primero. Durante esta visita, el sujeto regresará al sitio del estudio para evaluaciones de seguridad, y se registrarán los eventos adversos, así como los medicamentos y terapias concomitantes ocurridos dentro de los 30 días posteriores a la discontinuación del tratamiento. El seguimiento de supervivencia se realizará cada tres meses después del final del tratamiento, generalmente por teléfono u otros medios apropiados, para recopilar información sobre el estado de supervivencia y cualquier nueva terapia antitumoral recibida durante el período de seguimiento.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS:

Determinación del Tamaño Muestral Este estudio es un ensayo exploratorio y no realiza una estimación del tamaño muestral basada en una hipótesis estadística específica. Se planea inscribir un total de 50 sujetos y se espera que aproximadamente 30 sujetos evaluables estén disponibles para la evaluación de PFS y TTP en 3 puntos temporales (>4, >8, >12 dosis del fármaco en investigación).

Los pacientes que no recibieron > 4 dosis o que no tienen al menos una evaluación tumoral post-línea basal evaluable serán reemplazados.

Poblaciones de Análisis

Las poblaciones de análisis primarias se definirán de la siguiente manera:

• Conjunto de Seguridad (SS): Todos los pacientes que reciben al menos una dosis del tratamiento del estudio.
• Conjunto de Análisis Completo (FAS): Todos los pacientes que reciben al menos una dosis del tratamiento del estudio con lesiones medibles en la línea basal según los criterios RECIST v1.1 e iRECIST.
• Conjunto por Protocolo (PPS): Un subconjunto de sujetos definido dentro del FAS, incluyendo pacientes que han experimentado un evento de PFS o tienen al menos una evaluación tumoral post-línea basal evaluable, y excluyendo aquellos con desviaciones mayores del protocolo que se consideren que tienen un impacto significativo en los resultados del estudio.
• Conjunto de Análisis de Inmunogenicidad (ADAS): Todos los pacientes que reciben al menos una dosis del fármaco en investigación y tienen al menos una evaluación de inmunogenicidad post-línea basal durante el estudio.
• Conjunto de Población Evaluable (EPS): Pacientes en el FAS que tienen al menos una evaluación tumoral post-línea basal evaluable.
• Conjunto de Concentración Farmacocinética (PKCS): Todos los sujetos que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio, tienen al menos una concentración de fármaco medible en los puntos de tiempo de muestreo PK especificados en el protocolo, y no tienen desviaciones mayores del protocolo que puedan afectar significativamente la evaluación PK.

• Conjunto de Parámetros Farmacocinéticos (PKPS): Todos los sujetos que reciben al menos una dosis del tratamiento del estudio y tienen al menos un parámetro PK válido. Si un sujeto experimenta un evento que tiene un impacto significativo en la evaluación de los parámetros PK, el sujeto puede ser excluido del PKPS antes del cierre de la base de datos (DBL) después de la discusión por parte del equipo del estudio. Los eventos que pueden tener un impacto significativo en la evaluación de los parámetros PK generalmente incluyen:

  1. No cumplir los criterios de inclusión y/o cumplir los criterios de exclusión, cuando el investigador considera que esto puede afectar los resultados de la evaluación de los parámetros PK;
  2. Una concentración de fármaco pre-dosis antes de la primera administración del fármaco del estudio que no sea cero y exceda el 5% de Cmax;
  3. Retirada temprana del estudio sin completar la recolección de muestras de sangre PK;
  4. Uso de medicamentos concomitantes prohibidos que, en el juicio del investigador, puedan afectar la evaluación de los parámetros PK.
  5. Otros eventos considerados por el investigador que tienen un impacto significativo en la evaluación de los parámetros PK.

Antes del cierre de la base de datos, los conjuntos de datos de análisis estadístico final se determinarán conjuntamente en una reunión de revisión de datos por el Investigador Principal, el Patrocinador y el Estadístico.

Principios Generales Los análisis estadísticos de seguridad, eficacia y otros objetivos se realizarán utilizando el software SAS® (versión 9.4 o posterior). Los métodos de análisis estadístico más detallados se describirán en el Plan de Análisis Estadístico (SAP).

Los resúmenes de datos incluirán el número y porcentaje de pacientes para variables categóricas y el número de pacientes, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo para variables continuas. Las variables recogidas a lo largo de las visitas se resumirán por visita. Cuando las variables continuas se recojan a lo largo de las visitas, se calculará un cambio intra-paciente por visita como la medición post-línea basal menos la medición basal.

Disposición del Paciente La disposición del paciente se tabulará e incluirá el número de pacientes cribados (que han firmado el consentimiento informado), el número de pacientes en cada población de estudio para análisis, el número de pacientes que discontinuaron del tratamiento del estudio y las razones de discontinuación, el número de pacientes que se retiraron del estudio y las razones de retirada, y el número de pacientes que participaron en cada visita del estudio.

Demografía y Características Basales, Historia de Cáncer y Médica/Quirúrgica, y Medicamentos Previos y Concomitantes. La demografía, características basales (incluyendo historia de tabaquismo) e información de historia de cáncer y médica/quirúrgica se resumirán utilizando estadística descriptiva.

La línea basal se definirá como la última medición obtenida antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, si es aplicable.

Los medicamentos se codificarán utilizando el Diccionario de Medicamentos de la OMS (marzo de 2019 o posterior). Los medicamentos previos se definen como aquellos con una fecha de inicio y fin antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los medicamentos concomitantes se definen como aquellos que comenzaron en o después de la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio, o que comenzaron antes de la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio y estaban en curso en la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los resúmenes se presentarán por término de Nivel 2 Anatómico Terapéutico Químico y término preferido. Análisis de Eficacia Los análisis de los objetivos de eficacia primarios y secundarios se basarán principalmente en las poblaciones FAS y EPS, con análisis correspondientes también proporcionados para la población PPS. Los objetivos de eficacia primarios incluyen la supervivencia libre de progresión (PFS) y el tiempo hasta la progresión (TTP), determinados por el investigador según los criterios RECIST v1.1 e iRECIST.

Se utilizarán métodos de Kaplan-Meier para describir PFS y TTP, incluyendo la generación de curvas de supervivencia y la estimación del tiempo de supervivencia mediano con intervalos de confianza exactos del 95%. Se calcularán y presentarán el número y proporción de pacientes que experimentan eventos junto con intervalos de confianza exactos del 95% utilizando el método Clopper-Pearson. El manejo de los datos censurados se definirá en detalle en el SAP.

Los objetivos de eficacia secundarios incluyen la tasa de beneficio clínico (CBR), la tasa de respuesta objetiva (ORR), las puntuaciones de calidad de vida, la supervivencia global (OS), la duración de la respuesta y el tiempo hasta la respuesta. CBR y ORR se analizarán utilizando los mismos métodos que los objetivos de eficacia primarios, y el número y proporción de pacientes, junto con intervalos de confianza exactos del 95% (Clopper-Pearson), se presentarán en las Semanas 8, 16 y 24 del tratamiento. Para las evaluaciones de calidad de vida (ED-50 y EORTC QLQ-C30), se resumirá el número y porcentaje de sujetos cuyas puntuaciones son estables o mejoradas en relación con la línea basal en las Semanas 8, 16 y 24. Los métodos de Kaplan-Meier también se aplicarán a OS, duración de la respuesta y tiempo hasta la respuesta, incluyendo la generación de curvas de supervivencia y la estimación del tiempo de supervivencia mediano con intervalos de confianza del 95%. El manejo de los datos censurados se especificará en el SAP. Se pueden realizar análisis de regresión logística y de riesgos proporcionales de Cox para explorar posibles factores predictivos de la respuesta al tratamiento.

Análisis Farmacocinéticos:

Los análisis farmacocinéticos se realizarán basándose en las poblaciones PKCS y PKPS. Los datos de concentración plasmática del fármaco se listarán y resumirán descriptivamente según los puntos de tiempo de muestreo especificados en el protocolo, y se generarán curvas concentración-tiempo. Para cada sujeto evaluable PK, se listarán los valores de concentración en cada punto de tiempo de muestreo PK. Los parámetros PK a analizar incluyen la concentración máxima (Cmax), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) y la vida media de eliminación terminal (T½), entre otros. Basándose en la población PKPS, los parámetros PK se listarán y resumirán descriptivamente según los puntos de tiempo de muestreo definidos en el protocolo. Se desarrollará un modelo farmacocinético poblacional utilizando modelado no lineal de efectos mixtos (NONMEM), y se estimarán los parámetros PK individuales.

Análisis de Inmunogenicidad Los análisis de inmunogenicidad se realizarán basándose en la población ADAS. Los datos de anticuerpos IgG específicos y anticuerpos neutralizantes en cada punto de tiempo de muestreo de sangre se listarán y resumirán descriptivamente. Los resultados incluirán el número y porcentaje de sujetos que son ADA-positivos en la línea basal, el número y porcentaje de sujetos que tienen al menos un resultado ADA-positivo en cualquier momento después de la primera dosis, el número y porcentaje de sujetos con positividad ADA inducida por el tratamiento, y el número y porcentaje de sujetos con positividad ADA potenciada por el tratamiento.

Análisis de Seguridad:

Los EA se clasificarán según CTCAE v5 o la última versión. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), los TEAE relacionados con el tratamiento, los TEAE graves, los TEAE de Grado 2 o mayor, los TEAE que conducen a la muerte, los TEAE que conducen a la discontinuación del tratamiento y los TEAE que conducen a la modificación de la dosis se resumirán por Clase de Órgano del Sistema y Término Preferido, incluyendo el número de eventos, número de sujetos y tasas de incidencia. Los datos de laboratorio clínico, signos vitales, examen físico y ECOG se resumirán descriptivamente incluyendo valores basales, valores post-dosis y cambios desde la línea basal. El análisis de seguridad se realizará utilizando la Población del Conjunto de Seguridad.