Estudo de Fase II do PRL3-Zumab em Doentes com Tumores Sólidos Avançados (China Phase II)

Eficácia:

A avaliação da eficácia será realizada pelos critérios RECIST 1.1 e iRECIST pelo investigador (Figura 12). A avaliação tumoral será realizada na linha de base (dentro de 14 dias) antes do Ciclo 1, Dia 1 (C1D1) e a cada 56 dias de calendário a partir do Dia 1 do tratamento com tomografia computadorizada (TC) com contraste, começando no dia 1 do tratamento do estudo. A ressonância magnética pode ser utilizada se o doente não for elegível para TC.

A mesma modalidade de imagem será utilizada durante todo o período do estudo.

Segurança:

A segurança do doente será avaliada com base no exame físico, sinais vitais (pressão arterial [sistólica e diastólica], frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura), testes laboratoriais clínicos (hematologia, química clínica, coagulação) e eventos adversos por CTCAE v5. A segurança do doente será avaliada de forma contínua durante cada ciclo.

Farmacocinética:

As amostras de sangue para análise de PK no grupo de amostragem extensiva (N=10) serão recolhidas em C1D1 (pré-dose, fim da infusão, e 2 horas e 6 horas pós-infusão), C1D2 (24 horas pós-infusão), C1D6 (120 horas pós-infusão), C1D10 (216 horas pós-infusão), C1D15 (pré-dose), C2D1 (pré-dose), C2D15 (pré-dose), C3D1 (pré-dose), C3D15 (pré-dose, fim da infusão, e 2 horas e 6 horas pós-infusão), D3D16 (24 horas pós-infusão), C3D20 (120 horas pós-infusão), C3D24 (216 horas pós-infusão), C4D1 (pré-dose), C5D1 (pré-dose), C6D1 (pré-dose) e fim do tratamento.

As amostras de sangue para análise de PK no grupo de amostragem esparsa serão recolhidas em C1D1 (pré-dose e fim da infusão), C1D15 (pré-dose), C2D1 (pré-dose e fim da infusão), C3D1 (pré-dose e fim da infusão) e fim do tratamento.

(Temos amostras suficientes de >30 doentes para o estudo de ADA, queremos reduzir as colheitas de sangue para os doentes terem um melhor sistema imunitário para responder ao nosso fármaco anticorpo).

Imunogenicidade:

As amostras de sangue para avaliação de anticorpos anti-fármaco (ADA) serão recolhidas antes da infusão no Ciclo 1 Dia 1 e antes da infusão nos Ciclos 2, 4 e 6. Posteriormente, se o doente permanecer em tratamento, as amostras serão recolhidas a cada três meses. Para doentes que testem positivo para ADA, serão realizadas avaliações de anticorpos neutralizantes.

As pontuações dos questionários de avaliação da qualidade de vida EQ-5D e EORTC-QLQ-C30 serão obtidas no Rastreamento e a cada 2 ciclos (8 semanas ± 2 dias para C1 a C4 e 8 semanas ± 7 dias para as restantes visitas programadas) durante a duração do estudo.

DURAÇÃO DO ESTUDO:

A duração planeada do tratamento é até o doente cumprir critérios de descontinuação. Além disso, o estudo inclui um período de recrutamento de doentes de 21 dias e uma visita de Fim do Estudo para seguimento de segurança 30 dias após a última dose do tratamento do estudo e avaliações de seguimento de sobrevivência a cada três meses após a conclusão do tratamento ou descontinuação do estudo, até à data de corte dos dados.

Período do Ciclo por Tratamento:

Um ciclo de tratamento terá 28 dias (4 semanas: 2 infusões administradas a cada 2 semanas).

Período de Tratamento:

O PRL3-zumab será administrado até progressão da doença (RECIST 1.1 e iRECIST ou critérios clínicos), toxicidade intolerável ou retirada do consentimento.

Período de Seguimento:

Todos os sujeitos serão seguidos desde o fim do tratamento até à data de corte dos dados (24 semanas após o recrutamento do último sujeito). O período de seguimento consiste em duas fases: seguimento de segurança e seguimento de sobrevivência.

A visita de seguimento de segurança ocorrerá 30 ± 7 dias após a descontinuação do tratamento ou antes do início de nova terapia antitumoral, o que ocorrer primeiro. Durante esta visita, o sujeito regressará ao local do estudo para avaliações de segurança, e serão registados eventos adversos, bem como medicações e terapias concomitantes ocorridas dentro de 30 dias após a descontinuação do tratamento. O seguimento de sobrevivência será realizado a cada três meses após o fim do tratamento, tipicamente por telefone ou outros meios apropriados, para recolher informações sobre o estado de sobrevivência e quaisquer novas terapias antitumorais recebidas durante o período de seguimento.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS:

Determinação do Tamanho da Amostra Este estudo é um ensaio exploratório e não realiza estimativa do tamanho da amostra com base numa hipótese estatística específica. Está planeado recrutar um total de 50 sujeitos e espera-se que aproximadamente 30 sujeitos avaliáveis estejam disponíveis para avaliação de PFS e TTP em 3 pontos temporais (>4, >8, >12 doses do fármaco em investigação)

Doentes que não receberam > 4 doses ou que não têm pelo menos uma avaliação tumoral pós-linha de base avaliável serão substituídos.

Populações de Análise

As populações de análise primária serão definidas da seguinte forma:

• Conjunto de Segurança (SS): Todos os doentes que recebem pelo menos uma dose do tratamento do estudo.
• Conjunto de Análise Completa (FAS): Todos os doentes que recebem pelo menos uma dose do tratamento do estudo com lesões mensuráveis na linha de base com base nos critérios RECIST v1.1 e iRECIST.
• Conjunto por Protocolo (PPS): Um subconjunto de sujeitos definido dentro do FAS, incluindo doentes que sofreram um evento de PFS ou têm pelo menos uma avaliação tumoral pós-linha de base avaliável, e excluindo aqueles com desvios principais do protocolo que sejam considerados ter um impacto significativo nos resultados do estudo.
• Conjunto de Análise de Imunogenicidade (ADAS): Todos os doentes que recebem pelo menos uma dose do fármaco em investigação e têm pelo menos uma avaliação de imunogenicidade pós-linha de base durante o estudo.
• Conjunto da População Avaliável (EPS): Doentes no FAS que têm pelo menos uma avaliação tumoral pós-linha de base avaliável.
• Conjunto de Concentração Farmacocinética (PKCS): Todos os sujeitos que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo, têm pelo menos uma concentração do fármaco mensurável nos pontos temporais de amostragem de PK especificados no protocolo, e não têm desvios principais do protocolo que possam afetar significativamente a avaliação de PK.

• Conjunto de Parâmetros Farmacocinéticos (PKPS): Todos os sujeitos que recebem pelo menos uma dose do tratamento do estudo e têm pelo menos um parâmetro de PK válido. Se um sujeito sofrer um evento que tenha um impacto significativo na avaliação dos parâmetros de PK, o sujeito pode ser excluído do PKPS antes do bloqueio da base de dados (DBL) após discussão pela equipa do estudo. Eventos que possam ter um impacto significativo na avaliação dos parâmetros de PK geralmente incluem:

  1. Falha em cumprir critérios de inclusão e/ou cumprimento de critérios de exclusão, onde o investigador considera que isto pode afetar os resultados da avaliação dos parâmetros de PK;
  2. Uma concentração do fármaco pré-dose antes da primeira administração do fármaco do estudo que não seja zero e exceda 5% do Cmax;
  3. Retirada precoce do estudo sem completar a recolha de amostras de sangue de PK;
  4. Uso de medicações concomitantes proibidas que, na opinião do investigador, possam afetar a avaliação dos parâmetros de PK.
  5. Outros eventos considerados pelo investigador como tendo um impacto significativo na avaliação dos parâmetros de PK.

Antes do bloqueio da base de dados, os conjuntos de dados de análise estatística final serão determinados conjuntamente numa reunião de revisão de dados pelo Investigador Principal, o Patrocinador e o Estatístico.

Princípios Gerais As análises estatísticas de segurança, eficácia e outros endpoints serão realizadas utilizando o software SAS® (versão 9.4 ou posterior). Métodos de análise estatística mais detalhados serão descritos no Plano de Análise Estatística (SAP).

Os resumos de dados incluirão número e percentagem de doentes para variáveis categóricas e número de doentes, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo para variáveis contínuas. Variáveis recolhidas ao longo das visitas serão resumidas por visita. Onde variáveis contínuas são recolhidas ao longo das visitas, uma mudança intra-doente será calculada por visita como a medição pós-linha de base menos a medição da linha de base.

Disposição do Doente A disposição do doente será tabulada e incluirá o número de doentes rastreados (que assinaram consentimento informado), o número de doentes em cada população do estudo para análise, o número de doentes que descontinuaram do tratamento do estudo e as razões para descontinuação, o número de doentes que se retiraram do estudo e as razões para retirada, e o número de doentes que participaram em cada visita do estudo.

Demografia e Características de Linha de Base, Cancro e História Médica/Cirúrgica, e Medicações Prévia e Concomitantes. Demografia, características de linha de base (incluindo história de tabagismo), e informações de cancro e história médica/cirúrgica serão resumidas usando estatísticas descritivas.

A linha de base será definida como a última medição obtida antes da primeira dose do tratamento do estudo, se aplicável.

As medicações serão codificadas usando o Dicionário de Fármacos da OMS (março de 2019 ou posterior). Medicações prévias são definidas como aquelas com data de início e fim antes da primeira dose do tratamento do estudo. Medicações concomitantes são definidas como aquelas que começaram na data ou após a data da primeira dose do tratamento do estudo, ou foram iniciadas antes da data da primeira dose do tratamento do estudo e estavam em curso na data da primeira dose do tratamento do estudo. Os resumos serão apresentados por termo de Nível 2 Anatómico Terapêutico Químico e termo preferido. Análises de Eficácia As análises de endpoints de eficácia primária e secundária serão principalmente baseadas nas populações FAS e EPS com análises correspondentes também fornecidas para a população PPS. Os endpoints de eficácia primária incluem sobrevivência livre de progressão (PFS) e tempo até progressão (TTP), conforme determinado pelo investigador de acordo com os critérios RECIST v1.1 e iRECIST.

Métodos de Kaplan-Meier serão utilizados para descrever PFS e TTP, incluindo a geração de curvas de sobrevivência e estimativa do tempo mediano de sobrevivência com intervalos de confiança exatos de 95% correspondentes. O número e proporção de doentes que sofrem eventos serão calculados e apresentados juntamente com intervalos de confiança exatos de 95% usando o método de Clopper Pearson. O tratamento de dados censurados será definido em detalhe no SAP.

Endpoints de eficácia secundária incluem taxa de benefício clínico (CBR), taxa de resposta objetiva (ORR), pontuações de qualidade de vida, sobrevivência global (OS), duração da resposta e tempo até resposta. CBR e ORR serão analisados usando os mesmos métodos que os endpoints de eficácia primária, e o número e proporção de doentes, juntamente com intervalos de confiança exatos de 95% (Clopper-Pearson), serão apresentados nas Semanas 8, 16 e 24 de tratamento. Para avaliações de qualidade de vida (ED-50 e EORTC QLQ-C30), o número e percentagem de sujeitos cujas pontuações são estáveis ou melhoradas relativamente à linha de base nas Semanas 8, 16 e 24 serão resumidos. Métodos de Kaplan-Meier também serão aplicados a OS, duração da resposta e tempo até resposta, incluindo a geração de curvas de sobrevivência e estimativa do tempo mediano de sobrevivência com intervalos de confiança de 95%. O tratamento de dados censurados será especificado no SAP. Análises de regressão logística e regressão de riscos proporcionais de Cox podem ser realizadas para explorar potenciais fatores preditivos para resposta ao tratamento.

Análises farmacocinéticas:

As análises farmacocinéticas serão conduzidas com base nas populações PKCS e PKPS. Os dados de concentração do fármaco no plasma serão listados e resumidos descritivamente de acordo com os pontos temporais de amostragem especificados no protocolo, e serão geradas curvas concentração-tempo. Para cada sujeito avaliável em PK, os valores de concentração em cada ponto temporal de amostragem de PK serão listados. Parâmetros de PK a serem analisados incluem concentração máxima (Cmax), tempo até concentração máxima (Tmax) e meia-vida de eliminação terminal (T½), entre outros. Com base na população PKPS, os parâmetros de PK serão listados e resumidos descritivamente de acordo com os pontos temporais de amostragem definidos no protocolo. Um modelo farmacocinético populacional será desenvolvido usando modelação não linear de efeitos mistos (NONMEM), e os parâmetros de PK individuais serão estimados.

Análise de Imunogenicidade As análises de imunogenicidade serão conduzidas com base na população ADAS. Dados de anticorpos IgG específicos e anticorpos neutralizantes em cada ponto temporal de colheita de sangue serão listados e resumidos descritivamente. Os resultados incluirão o número e percentagem de sujeitos que são ADA-positivos na linha de base, o número e percentagem de sujeitos que têm pelo menos um resultado ADA-positivo em qualquer momento após a primeira dose, o número e percentagem de sujeitos com positividade de ADA induzida pelo tratamento, e o número e percentagem de sujeitos com positividade de ADA potenciada pelo tratamento.

Análise de Segurança:

Os EAs serão classificados de acordo com CTCAE v5 ou a versão mais recente. Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), TEAEs relacionados com o tratamento, TEAEs graves, TEAEs de Grau 2 ou superior, TEAEs que levam à morte, TEAEs que levam à descontinuação do tratamento, e TEAEs que levam à modificação da dose serão resumidos por Classe de Órgão de Sistema e Termo Preferido, incluindo o número de eventos, número de sujeitos e taxas de incidência. Dados laboratoriais clínicos, sinais vitais, exame físico e ECOG serão resumidos descritivamente incluindo valores de linha de base, valores pós-dose e mudanças da linha de base. A análise de segurança será conduzida usando a População do Conjunto de Segurança.