PRL3-Zumab 在晚期实体瘤患者中的 II 期临床试验 (China Phase II)

疗效：

研究者将采用RECIST 1.1和iRECIST标准进行疗效评估（图12）。 肿瘤评估将在基线期（第1周期第1天[C1D1]前14天内）以及治疗开始后每56个日历日（自研究治疗首日起）通过对比增强计算机断层扫描（CT）进行。 若患者不适合进行CT扫描，可使用磁共振成像。

研究期间将采用相同的影像学检查方式。

安全性：

患者安全性将基于体格检查、生命体征（血压[收缩压和舒张压]、心率、呼吸频率和体温）、临床实验室检查（血液学、临床化学、凝血功能）以及CTCAE v5标准的不良事件进行评估。 每个周期内将持续评估患者安全性。

药代动力学：

密集采样组（N=10）的药代动力学分析血样将在以下时间点采集：C1D1（给药前、输注结束时、输注后2小时和6小时）、C1D2（输注后24小时）、C1D6（输注后120小时）、C1D10（输注后216小时）、C1D15（给药前）、C2D1（给药前）、C2D15（给药前）、C3D1（给药前）、C3D15（给药前、输注结束时、输注后2小时和6小时）、C3D16（输注后24小时）、C3D20（输注后120小时）、C3D24（输注后216小时）、C4D1（给药前）、C5D1（给药前）、C6D1（给药前）以及治疗结束时。

稀疏采样组的药代动力学分析血样将在以下时间点采集：C1D1（给药前和输注结束时）、C1D15（给药前）、C2D1（给药前和输注结束时）、C3D1（给药前和输注结束时）以及治疗结束时。

（我们已从>30名患者中获得足够样本用于ADA研究，我们希望减少采血量，以帮助患者维持更好的免疫系统来响应我们的抗体药物）。

免疫原性：

抗药物抗体（ADA）评估的血样将在第1周期第1天输注前以及第2、4、6周期输注前采集。 此后，若患者继续接受治疗，将每三个月采集一次样本。 对于ADA检测呈阳性的患者，将进行中和抗体评估。

生活质量评估EQ-5D和EORTC-QLQ-C30问卷评分将在筛选时以及研究期间每2个周期（C1至C4期间为8周±2天，其余计划访视为8周±7天）获取。

研究持续时间：

计划治疗持续时间直至患者达到停药标准。 此外，研究包括21天的患者入组期，以及末次研究治疗给药后30天的安全性随访结束访视，以及治疗完成或研究终止后每三个月的生存随访评估，直至数据截止日。

每个治疗周期：

一个治疗周期为28天（4周：每2周给药2次输注）。

治疗期：

PRL3-zumab将给药直至疾病进展（RECIST 1.1和iRECIST或临床标准）、出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。

随访期：

所有受试者将从治疗结束随访至数据截止日（最后一名受试者入组后24周）。 随访期包括两个阶段：安全性随访和生存随访。

安全性随访访视将在治疗终止后30±7天或开始新的抗肿瘤治疗前（以先发生者为准）进行。 在此访视期间，受试者将返回研究现场进行安全性评估，并记录治疗终止后30天内发生的不良事件以及合并用药和治疗。 生存随访将在治疗结束后每三个月进行一次，通常通过电话或其他适当方式进行，以收集生存状态信息以及随访期间接受的任何新抗肿瘤治疗。

统计考虑：

样本量确定 本研究为探索性试验，不基于特定统计假设进行样本量估算。 计划入组总共50名受试者，预计在3个时间点（>4、>8、>12次研究药物给药）约有30名可评估受试者可用于无进展生存期和进展时间评估。

未接受>4次给药或未进行至少一次基线后可评估肿瘤评估的患者将被替换。

分析人群

主要分析人群定义如下：

• 安全性集（SS）：所有接受至少一剂研究治疗的患者。
• 全分析集（FAS）：所有接受至少一剂研究治疗且基线期根据RECIST v1.1和iRECIST标准具有可测量病灶的患者。
• 符合方案集（PPS）：FAS中定义的受试者子集，包括经历过无进展生存期事件或至少进行一次基线后可评估肿瘤评估的患者，并排除那些被认为对研究结果有重大影响的主要方案偏离者。
• 免疫原性分析集（ADAS）：所有接受至少一剂研究药物并在研究期间至少进行一次基线后免疫原性评估的患者。
• 可评估人群集（EPS）：FAS中至少进行一次基线后可评估肿瘤评估的患者。
• 药代动力学浓度集（PKCS）：所有接受至少一剂研究治疗、在方案指定的药代动力学采样时间点至少有一次可测量药物浓度且无可能显著影响药代动力学评估的主要方案偏离的受试者。

• 药代动力学参数集（PKPS）：所有接受至少一剂研究治疗且至少有一个有效药代动力学参数的受试者。 若受试者发生对药代动力学参数评估有重大影响的事件，经研究团队讨论后，可能在数据库锁定（DBL）前将该受试者从PKPS中排除。 可能对药代动力学参数评估有重大影响的事件通常包括：

  1. 不符合入选标准和/或符合排除标准，研究者认为这可能影响药代动力学参数评估结果；
  2. 首次研究药物给药前，给药前药物浓度非零且超过Cmax的5%；
  3. 未完成药代动力学血样采集即提前退出研究；
  4. 使用研究者认为可能影响药代动力学参数评估的禁止合并用药。
  5. 研究者认为对药代动力学参数评估有重大影响的其他事件。

数据库锁定前，最终统计分析数据集将在数据审查会议上由主要研究者、申办方和统计师共同确定。

一般原则 安全性、疗效和其他终点的统计分析将使用SAS®软件（版本9.4或更高）进行。 更详细的统计分析方法将在统计分析计划（SAP）中描述。

数据汇总将包括分类变量的患者数量和百分比，以及连续变量的患者数量、均值、标准差、中位数、最小值和最大值。 随时间点收集的变量将按访视进行汇总。 若连续变量随时间点收集，将计算每个访视的个体内变化，即基线后测量值减去基线测量值。

患者处置 患者处置将以表格形式呈现，包括筛选患者数（已签署知情同意书）、每个分析研究人群的患者数、终止研究治疗的患者数及终止原因、退出研究的患者数及退出原因，以及参与每次研究访视的患者数。

人口统计学和基线特征、癌症和医疗/手术史、既往和合并用药。 人口统计学、基线特征（包括吸烟史）以及癌症和医疗/手术史信息将使用描述性统计进行汇总。

基线将定义为首次研究治疗给药前获得的最后一次测量值（如适用）。

药物将使用WHO药物词典（2019年3月或更高版本）进行编码。 既往用药定义为首次研究治疗给药前已开始和结束的药物。 合并用药定义为在首次研究治疗给药当日或之后开始的药物，或在首次研究治疗给药前开始并在首次研究治疗给药当日仍在使用的药物。 汇总将按解剖治疗化学二级术语和首选术语呈现。

疗效分析 主要和次要疗效终点分析将主要基于FAS和EPS人群，同时也为PPS人群提供相应分析。 主要疗效终点包括无进展生存期（PFS）和进展时间（TTP），由研究者根据RECIST v1.1和iRECIST标准确定。

将使用Kaplan-Meier方法描述PFS和TTP，包括生成生存曲线和估计中位生存时间及其相应的精确95%置信区间。 将计算并呈现发生事件的患者数量和比例，并使用Clopper Pearson方法提供精确95%置信区间。 删失数据的处理将在SAP中详细定义。

次要疗效终点包括临床获益率（CBR）、客观缓解率（ORR）、生活质量评分、总生存期（OS）、缓解持续时间和缓解时间。 CBR和ORR将使用与主要疗效终点相同的方法进行分析，并在治疗第8、16和24周呈现患者数量和比例及其精确95%置信区间（Clopper-Pearson）。 对于生活质量评估（ED-50和EORTC QLQ-C30），将汇总第8、16和24周时评分相对于基线稳定或改善的受试者数量和百分比。 Kaplan-Meier方法也将应用于OS、缓解持续时间和缓解时间，包括生成生存曲线和估计中位生存时间及其95%置信区间。 删失数据的处理将在SAP中规定。 可能进行逻辑回归和Cox比例风险回归分析，以探索治疗反应的潜在预测因素。

药代动力学分析：

药代动力学分析将基于PKCS和PKPS人群进行。 血浆药物浓度数据将根据方案指定的采样时间点列出并进行描述性汇总，并生成浓度-时间曲线。 对于每个可进行药代动力学评估的受试者，将列出每个药代动力学采样时间点的浓度值。 待分析的药代动力学参数包括最大浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）和末端消除半衰期（T½）等。 基于PKPS人群，药代动力学参数将根据方案定义的采样时间点列出并进行描述性汇总。 将使用非线性混合效应模型（NONMEM）开发群体药代动力学模型，并估算个体药代动力学参数。

免疫原性分析 免疫原性分析将基于ADAS人群进行。 每个血样采集时间点的特异性IgG抗体和中和抗体数据将列出并进行描述性汇总。 结果将包括基线期ADA阳性的受试者数量和百分比、首次给药后任何时间至少有一次ADA阳性结果的受试者数量和百分比、治疗诱导的ADA阳性受试者数量和百分比，以及治疗增强的ADA阳性受试者数量和百分比。

安全性分析：

不良事件将根据CTCAE v5或最新版本进行分类。 治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、治疗相关的TRAEs、严重TEAEs、2级或以上TEAEs、导致死亡的TEAEs、导致治疗终止的TEAEs以及导致剂量调整的TEAEs将按系统器官分类和首选术语进行汇总，包括事件数、受试者数和发生率。临床实验室数据、生命体征、体格检查和ECOG将进行描述性汇总，包括基线值、给药后值以及相对于基线的变化。 安全性分析将使用安全性集人群进行。